NEWER THERAPY
In geval van primaire maligniteiten zonder metastasen, geeft chirurgische resectie met volledig negatieve microscopische marges een betere overleving en vormt de basis van de chirurgische oncologie. Historisch gezien werd operatief ingrijpen in gevallen van maligne ascites ten gevolge van peritoneale carcinomatose voorbehouden voor palliatie van symptomen of dringende noodzaak om obstructie of perforatie te verlichten. Hoewel het verwijderen van de tumorlast bij patiënten met peritoneale carcinomatose vaak onhaalbaar is, heeft onderzoek naar agressieve cytoreductieve chirurgie in combinatie met intraperitoneale chemotherapie, hetzij in de intraoperatieve setting met hyperthermie (bekend als HIPEC) en/of in de vroege postoperatieve setting (bekend als EPIC), gediend als uitgangspunt voor het verbeteren van de overlevingskansen naast het voorkomen of verlichten van toekomstige ontwikkeling van maligne ascites.
Met betrekking tot gastro-intestinale kanker, zal peritoneaal recidief van tumor voorkomen in tot 29% van de patiënten. Voorafgaand aan operatief ingrijpen zijn subklinische metastasen aanwezig, die ontsnappen aan preoperatieve CT scans en directe visualisatie tijdens de operatie. Deze ontwikkelen zich en verspreiden zich verder via hematogene verspreiding of lymfatische uitzaaiing naar verre metastaseplaatsen en worden maanden tot jaren na resectie klinisch zichtbaar. Tumorcellen kunnen tijdens chirurgische resectie in de vaat- of lymfekanalen terechtkomen, maar deze worden klinisch niet significant als de vaten intact blijven, vanwege de hoge weerstand van deze met endotheel beklede kanalen tegen tumorproliferatie, door Weiss omschreven als de “theorie van de metastatische insufficiëntie”. Deze tumorcellen sterven vaak zonder de gastheer te schaden. Er bestaat een apart mechanisme om het terugkomen van de tumor op de resectieplaats en in het buikvlies te versterken. Zelfs na agressieve pogingen tot resectie kan de tumorlast op microscopisch niveau blijven bestaan. De “tumorcel entrapment hypothese” beweert dat lokaal trauma tijdens chirurgie verantwoordelijk is voor het losmaken van microscopische tumorembolen door tumormanipulatie of doorsnijding van lymfovasculaire vaten. Deze tumorcellen hebben dan de mogelijkheid om zich te nestelen op de ruwe oppervlakken van het naburige peritoneum. Zodra dit gebeurt, omsluiten genezing en herstelprocessen tumorcellen in avasculaire intraperitoneale verklevingen, waardoor kanker wordt uitgesloten van natuurlijke verdedigingsmechanismen van de gastheer en systemische chemotherapie. Deze theorie leidde tot het concept van perioperatieve intraperitoneale chemotherapie, die tot 7 dagen postoperatief in de buikholte wordt ingebracht om microscopisch verspreide ziekte in de peritoneale holte aan te pakken.
Directe intraperitoneale toediening van chemotherapie in vergelijking met systemische chemotherapie bereikt een hogere weefselconcentratie, waarbij cytotoxische middelen tot 2-3 mm van de peritoneale laag worden toegediend zonder systemische absorptie of toxiciteit. Hyperthermie biedt een extra cytotoxisch effect door remming van de cellulaire mechanismen van replicatie en herstel en is synergetisch, te beginnen bij een temperatuur van 39 graden Celsius bij gebruik met chemotherapeutische middelen. Hyperthermische intraperitoneale chemotherapie is gunstig wanneer zij wordt toegepast direct nadat eerst volledige cytoreductie is bereikt, aangezien de penetratiediepte verder wordt beperkt door postoperatieve fibrineafzetting en adhesievorming. Intraperitoneale chemotherapie kan worden toegediend via de open of de gesloten techniek. De open techniek wordt verondersteld de thermische energie homogeen te verdelen door gebruik te maken van de eigenschappen van ruimtelijke verspreiding. Gesloten abdominale chemotherapie maakt een verhoogde intra-abdominale druk mogelijk, waarvan wordt aangenomen dat deze een diepere penetratie van chemotherapeutische middelen bewerkstelligt zonder het risico van blootstelling van het chirurgisch team te verhogen. Er zijn geen prospectieve studies die de doeltreffendheid van de open versus de gesloten technieken vergelijken.
Selectiecriteria om het type patiënt te bepalen dat het beste baat zal hebben bij perioperatieve intraperitoneale chemotherapie omvatten primaire tumor origine, tumorbiologie, tumorstadium, voorafgaande behandeling met systemische chemotherapie of chirurgische resectie en reacties daarop, prestatiestatus van de patiënt en comorbiditeit, en het belangrijkste, doeltreffendheid van chirurgische debulking. Roviello et al toonden aan dat postoperatieve complicaties optraden bij 44% van de patiënten die cytoreductieve chirurgie met intraperitoneale chemotherapie ondergingen. De meest voorkomende complicaties waren wondinfectie, hematologische toxiciteit, intestinale fistels en symptomatische pleurale effusie waarvoor drainage nodig was. Heroperatie was nodig bij 8% van de onderzochte patiënten en het sterftecijfer bedroeg 1,6%. Onafhankelijke voorspellers van morbiditeit waren resttumor na resectie en leeftijd. De overlevingskansen waren hoger bij patiënten met eierstok- of colorectale kanker in vergelijking met maagkanker. Verder onderzoek van de literatuur toont aan dat de morbiditeitspercentages geassocieerd met cytoreductie en intra-peritoneale chemotherapie variëren van 24,5% tot 54% en de mortaliteitspercentages van 1,5% tot 4%. Wanneer volledige cytoreductieve chirurgie mogelijk was, was de mediane overleving 32,4 maanden vergeleken met 8,4 maanden in de onvolledige resectie groep. Onafhankelijke prognostische indicatoren geassocieerd met gunstige resultaten waren volledige cytoreductie, behandeling door een tweede procedure, beperkte peritoneale carcinomatose, leeftijd jonger dan 65 jaar, en gebruik van adjuvante chemotherapie. Negatieve onafhankelijke prognostische factoren waren het gebruik van neoadjuvante chemotherapie, betrokkenheid van lymfeklieren, aanwezigheid van levermetastasen, en slechte histologische differentiatie. Twee afzonderlijke studies gewijd aan de analyse van complicatiepercentages en geassocieerde morbiditeit wijzen op de duur van de operatie en het aantal resecties en peritonectomieprocedures als geassocieerd met de grootste voorspeller van complicatie.
Een consensusverklaring werd gevormd door vijfenzeventig chirurgische oncologen over het gebruik van cytoreductieve chirurgie en hypertherme intraperitoneale chemotherapie bij de behandeling van peritoneale maligniteiten van colonale oorsprong. Bij bestudering van de literatuur werd een subgroep van patiënten geïdentificeerd, bij wie volledige cytoreductie werd bereikt en gecombineerd met verwarmde intraperitoneale mitomycine C en postoperatieve systemische chemotherapie. Deze patiënten hadden metastatische ziekte van colonale oorsprong en bleken een mediane overleving tot 42 mo te hebben. Klinische en radiologische aanwijzingen die geassocieerd waren met succesvolle volledige cytoreductie (R0/R1 volgens het R-scoresysteem of CC-0/CC-1 volgens de score voor voltooiing van de cytoreductie) waren onder meer een Eastern Cooperative Oncology Group performance status van twee of minder, geen aanwijzingen voor extra-abdominale ziekte, maximaal drie kleine, resectabele parenchymale levermetastasen, geen aanwijzingen voor obstructie van de galwegen, ureteriën of meer dan één plaats van de darm, geen betrokkenheid van de dunne darm met inbegrip van het mesenterium, en een klein ziektevolume in het gastro-hepatische ligament. Het behandelingspad om te bepalen welke patiënten het meest gebaat zouden zijn bij chirurgische interventie werd aldus afgebakend. Patiënten met recidiverende en/of gemetastaseerde dikkedarmkanker met peritoneale betrokkenheid en een goede prestatiestatus, een goede respons op systemische therapie, en/of beperkte leverbetrokkenheid moeten worden overwogen voor cytoreductieve chirurgie en hypertherme intraperitoneale chemotherapie. Als volledige cytoreductie niet duidelijk kan worden bereikt, moet chirurgisch ingrijpen worden gereserveerd voor omstandigheden waarin palliatie het doel is.
Hoewel is aangetoond dat de hoeveelheid resterende ziekte na een poging tot cytoreductie de prognose voorspelt, is het categoriseren van een resectie als volledig of onvolledig een punt van zorg geworden. Chirurgen gebruiken verschillende methodologieën om de volledigheid van de cytoreductie te bepalen. Tot 74% van de ondervraagde deskundigen beschouwt de score voor de volledigheid van de cytoreductie (CC) als het beste classificatiesysteem voor residuele ziekte. Deze door Sugarbaker voorgestelde score is gebaseerd op een maximale intratumorale penetratie van cisplatine (2,5 mm). Deze waarde werd verkregen in een gecontroleerde experimentele omgeving met behulp van een microscoop die niet wordt gebruikt op het ogenblik van de operatie en is niet van toepassing op andere vaak gebruikte chemotherapeutische middelen. In plaats daarvan wordt residuele ziekte geclassificeerd met behulp van de CC-score op basis van resterende macroscopische ziekte, wat leidt tot waarnemersvariabiliteit.
Het is bekend dat cytoreductieve chirurgie en hypertherme intraperitoneale chemotherapie gepaard gaat met een hoge morbiditeit. Er werden verschillende instrumenten ontwikkeld om de levenskwaliteit van de overlevenden op lange termijn te evalueren. In verschillende vormen meten deze het fysieke, functionele, sociale/familiale en emotionele welzijn. Piso et al. hebben een overzicht gemaakt van de beoordeling van de kwaliteit van leven op korte en lange termijn bij patiënten die cytoreductieve chirurgie gevolgd door intraperitoneale chemotherapie hebben ondergaan. Een overzicht van de literatuur toont aan dat de levenskwaliteit aanvankelijk vermindert door de operatie en de postoperatieve complicaties, maar dat de functionele status bij de meeste patiënten vanaf 3 maanden na de behandeling terugkeert naar de uitgangssituatie, met weinig tot geen beperkingen. Er zijn geen gerandomiseerde klinische studies van cytoreductieve chirurgie en intraperitoneale chemotherapie die ook de kwaliteit van leven evalueren. Beoordeling van de kwaliteit van leven in deze patiëntenpopulatie met een reeds beperkte levensverwachting kan niet over het hoofd worden gezien en moet worden opgenomen in klinische studies die de werkzaamheid van deze behandeling beoordelen.
Er is een slechtere algehele overleving gerapporteerd bij patiënten met niet-ovariaire kwaadaardige ascites en bewijs van ondervoeding met een mediane overleving van 23 maanden vergeleken met 89,9% 1-jaarsoverleving wanneer ascites afwezig was. In een Phas I/II studie uitgevoerd door Loggie et al, werd aangetoond dat een gecombineerde behandeling van radicale chirurgische debulking en intra-peritoneale verwarmde chemotherapie met mitomycine C een doeltreffend middel was om palliatie te bieden door het voorkomen van recidief ascites bij tot 75% van de patiënten gedurende een mediane duur tot 7,5 mo. Radicale debulking werd gescoord als een R2 bij 78% van deze patiënten, maar de associatie van R2 resectie met het stoppen van ascitesvorming werd niet gerapporteerd. Positieve peritoneale cytologie zonder bruto ascites werd waargenomen bij 35,3% van de onderzochte patiënten. Toediening van intraperitoneale verwarmde chemotherapie voorkwam de ontwikkeling van ascites bij al deze patiënten gedurende een mediane duur tot 9,4 mo. Patiënten zonder positieve cytologie ontwikkelden nooit ascites, wat suggereert dat intraperitoneale toediening van chemotherapie de vorming van maligne ascites kan voorkomen. Selectiecriteria voor patiënten waren onder andere afwezigheid van ernstige eindorgaandisfunctie, afwezigheid van levermetastasen, normaal stollingsprofiel, albumine groter dan 2,8 g/dL, leverfunctietesten minder dan driemaal normaal, en serumcreatinine minder dan 2,0 mg/dL, hetgeen een verklaring kan zijn voor het hoge succespercentage in deze zeer geselecteerde subgroep. In een ander fase II-onderzoek toonde Bitran aan dat de intraperitoneale toediening van bleomycine succesvol was in het volledig elimineren van aan maligniteit gerelateerde ascites tot hoeveelheden die niet aantoonbaar waren bij lichamelijk onderzoek of radiologische techniek bij 60% van de patiënten. De primaire maligniteiten in deze groep van 10 patiënten omvatten maag-, eierstok- en pancreaskankers die voorheen niet reageerden op systemische chemotherapie. Alle patiënten hadden een effectieve creatinineklaring van meer dan 70 ml/min. Het effect van intraperitoneale bleomycine duurde gemiddeld 8,6 maanden en werd over het algemeen goed verdragen, waarbij abdominale zwelling en pijn de meest voorkomende klachten na de procedure waren. Schilsky et al gebruikten intraperitoneale cisplatine en fluorouracil zonder cytoreductieve chirurgie bij patiënten met gevorderde intra-abdominale kanker die voorheen refractair was voor conventionele systemische chemotherapie en toonden een gunstige respons op de therapie aan in de subgroep van patiënten met klinisch duidelijke kwaadaardige ascites en peritoneale tumorknobbels van minder dan één centimeter in diameter. Na vijf cycli intraperitoneale chemotherapie vertoonde een patiënt met maligne ascites en onbekende primaire maligniteit een volledige pathologische remissie, bevestigd door een second-look laparotomie. De zes patiënten met hardnekkige maligne ascites als gevolg van ovarium, colon of onbekende primaire maligniteit kregen intraperitoneale chemotherapie en peritoneale vloeistof cytologie werd negatief en ascites volledig verdwenen na twee of drie cycli chemotherapie.
In patiënten met peritoneale carcinomatose met symptomatische maligne ascites die uitgesloten zijn van cytoreductieve chirurgie, kan chemotherapie effectief worden toegediend met behulp van laparoscopische technieken met de bedoeling om palliatieve genezing te bereiken. De voordelen van laparoscopie zijn onder andere een minder pijnlijke modaliteit om maligniteit te diagnosticeren en te stadiëren, een kortere ziekenhuisopname en minder pijn in vergelijking met een exploratieve laparotomie. Garofalo et al bestudeerden patiënten met slopende ascites afkomstig van primaire maag-, ovarium-, borst- of peritoneale mesothelioommaligniteiten die geen kandidaat waren voor resectie wegens uitgebreide peritoneale carcinomatose. Na minimale viscerolyse laparoscopisch om het contact van de chemotherapie met de peritoneale oppervlakken te optimaliseren, werd intraperitoneale chemotherapie toegediend via een 10-mm infuus trocar en opgevangen via drie 5-mm afzuigdrains. Drains werden op hun plaats gelaten en postoperatief verwijderd wanneer de drainage minimaal was om drainage van reactief vocht mogelijk te maken en de vorming van vochtcollecties en/of geïnfecteerde ascites te voorkomen. Cisplatine en doxorubicine werden gebruikt voor eierstokkanker, peritoneaal mesothelioom of borstkanker in gelijkwaardige doses die in de huidige standaardpraktijk voor deze maligniteiten worden gebruikt na cytoreductie. Colorectale of maagmaligniteiten kregen mitomycine C. De gemiddelde temperatuur van de buikholte was 42 °C. De operatietafel werd om de 15 minuten gekanteld met een totale perfusietijd van 90 minuten. Oplossing van ascites werd waargenomen in alle gevallen. De gemiddelde overleving van 10 van de 14 patiënten die beschikbaar waren voor follow-up was 29 wk. Noch morbiditeit noch mortaliteit waren geassocieerd met de procedure. In een tweede studie werd met laparoscopische HIPEC met mitomycine en cisplatine een succesvolle verlichting bereikt van de symptomen die verband houden met kwaadaardige ascites ten gevolge van gevorderde, niet-resectabele maagkanker, waarbij alle patiënten niet langer paracentes nodig hadden. Het aantal complicaties was laag, met een vertraagde maaglediging bij één patiënt. De gemiddelde verblijfsduur in het ziekenhuis was 8 dagen. De verbetering van de levenskwaliteit werd niet formeel onderzocht. De grootste serie die tot op heden beschikbaar is, is een multi-institutionele analyse bij tweeënvijftig patiënten waarbij laparoscopische HIPEC werd toegepast met dezelfde techniek en chemotherapeutische middelen als eerder beschreven en resulteerde in een volledige oplossing van ascites bij 94% van de patiënten. De onderliggende primaire tumoren waren maag-, colon-, ovarium-, borst-, peritoneaal mesothelioom en melanoom. De mediane overleving was 14 weken. Gemelde postoperatieve complicaties waren twee kleine wondinfecties en één diep-veneuze trombose. De gemiddelde verblijfsduur in het ziekenhuis bedroeg 2,3 d. Laparoscopische HIPEC is een waardevolle behandelingsmodaliteit bij het pallieren van refractaire maligne ascites ongeacht de onderliggende primaire tumor en wordt niet geassocieerd met grote complicaties of behandelingsgerelateerde mortaliteit, waardoor het een veilige en effectieve techniek is met goed gedemonstreerde palliatieve genezing van symptomatische maligne ascites.
Andere nieuwere behandelingen die momenteel worden onderzocht om de vorming van kwaadaardige ascites tegen te gaan zijn: intraperitoneale toediening van VEGF-remmer; matrix metalloproteïnase remmers zoals Batimastat; immunotherapeutische middelen zoals interferon, tumor necrose factor, Corynebacterium parvum en Streptokokken preparaat OK-432; en meer recent, radio-immunotherapie waarbij gebruik wordt gemaakt van monoklonale antilichaam therapie. De resultaten van deze methoden zijn wisselend, aangezien het aantal patiënten beperkt is. Hoewel deze nieuwere therapeutische opties veelbelovend zijn, is verdere klinische evaluatie bij patiënten met maligne ascites gerechtvaardigd.