Radiofrekvenční ablace versus antiarytmická léčba v léčbě komorových předčasných tepů z výtokového traktu pravé komory

Úvod

Komorové předčasné tepy (VPB) jsou nejčastější arytmií v klinické praxi. Zdrojem VPBs nebo idiopatické komorové tachykardie je často myokard výtokového traktu pravé komory (RVOT).1-3 Pacienti s častými VPBs v RVOT často nemají strukturální onemocnění srdce a mají benigní průběh. Pokud jsou VPB symptomatické nebo spojené s dysfunkcí levé komory (LK), lze je léčit konzervativně pomocí antiarytmik (AAD)4,5; farmakologická léčba však může predisponovat k recidivě a je spojena s riziky včetně proarytmie. Bylo zjištěno, že katetrová ablace je účinná při potlačování VPBs6-10 a zlepšuje srdeční funkci u pacientů s vysokou zátěží VPBs.8-10 Jen málo zpráv však srovnává účinky AADs a radiofrekvenční katetrové ablace (RFCA). Cílem této randomizované prospektivní studie bylo porovnat účinnost radiofrekvenční (RF) katetrové ablace oproti AADs při potlačení častých VPB z RVOT.

Klinický pohled na str. 243

Metody

Studovaná populace

Od května 2004 do prosince 2012 bylo do studie zařazeno celkem 513 po sobě jdoucích pacientů, kteří byli odesláni do Druhé přidružené nemocnice Lékařské univerzity v Chongqingu k léčbě VPB z RVOT. Pacienti před zařazením do studie podstoupili revizi anamnézy, fyzikální vyšetření, konvenční 12svodovou elektrokardiografii (EKG), 24hodinový 12svodový Holterův monitor, zátěžový test, transtorakální echokardiografii, rentgenový snímek hrudníku a také funkční testy elektrolytů, štítné žlázy, jater a ledvin. U pacientů s podezřením na arytmogenní kardiomyopatii pravé komory (ARVC) byla rovněž provedena magnetická rezonance. Zařazovacími kritérii byly (1) časté symptomatické VPB z RVOT dokumentované 12svodovým EKG, které měly morfologii QRS dolní osy a bloku levého raménka (LBBB), a (2) >6000 VPB za 24 hodin při holterovském monitorování. Mezi vylučovací kritéria patřila: (1) přítomnost VPB jiného původu než z RVOT, indikovaná vlnou S ve svodu I, indexem trvání vlny R ve V1 a V2 ≥ 0,5 a indexem amplitudy vlny R/S ve V1 a V2 ≥ 0.311; (2) předchozí léčba AADs; (3) průkaz jakéhokoli strukturálního onemocnění srdce; (4) hypertyreóza nebo porucha elektrolytů; (5) toxicita léků; (6) diabetes mellitus; (7) krevní tlak>165/100 mm Hg; (8) významné poškození funkce ledvin; (9) interval QT>450 ms při absenci blokády ramének; a (10) významné onemocnění atrioventrikulárního vedení a blokáda levého nebo pravého raménka. Ze všech vyšetřených pacientů bylo 330 pacientů vhodných pro studii a poskytlo písemný informovaný souhlas s účastí. Obrázek 1 schematicky znázorňuje vývojové schéma účastníků studie. Etická komise druhé přidružené nemocnice Lékařské univerzity v Čchung-čchingu schválila protokol studie.

Protokol studie

Pro randomizaci byl použit počítačem vytvořený seznam náhodných čísel. Po lékařském vyšetření a stanovení diagnózy idiopatických VPB z RVOT byli pacienti na základě počítačem vytvořených náhodných čísel náhodně zařazeni 1:1 do skupiny s ablací nebo AAD. Skrytí přidělení bylo zajištěno tím, že přidělení bylo získáno počítačovým výstupem po souhlasu pacientů. AAD byla podána u 165 pacientů a zbylých 165 pacientů podstoupilo RFCA. Překřížení bylo povoleno až po 1 roce sledování nebo výskytu klinického konečného bodu. AAD zahrnovaly metoprolol a propafenon a byly podávány otevřeným způsobem. Výběr metoprololu nebo propafenonu nebyl randomizován. Pokud měl pacient vyšší zátěž VPB v denních hodinách, byl použit metoprolol. V opačném případě byl vybrán propafenon. Byly doporučeny počáteční dávky 12,5 mg bid pro metoprolol a 100 mg bid pro propafenon. Dávky AAD byly titrovány až do maxima na základě klinické odpovědi a výskytu nežádoucích účinků. Dávky byly sníženy nebo přerušeny v případě výskytu netolerovatelných nežádoucích účinků.

Echokardiografie

Všichni pacienti podstoupili echokardiografii k posouzení ejekční frakce LK (LVEF) a rozměru. Echokardiogramy byly digitalizovány a analyzovány off-line odborným analytikem, který byl zaslepen vůči stavu pacienta. LVEF byla vypočtena pomocí Simpsonovy biplanární metody.12

Radiofrekvenční katetrová ablace

V případě přítomnosti klinické VPB bylo provedeno mapování aktivace pomocí ablačního katetru se 4mm hrotem. K identifikaci ohniska VPB během sinusového rytmu bylo kromě aktivačního mapování provedeno i mapování tempa. U pacientů bez spontánních VPB byla provedena programovaná komorová stimulace z hrotu pravé komory (RV) a RVOT při 2 délkách cyklu pohonu s až 3 přídavnými stimuly a inkrementální burst stimulace při délce cyklu do 250 ms. U pacientů bez spontánních VPB byla provedena programovaná komorová stimulace z hrotu pravé komory (RV) a RVOT při 2 délkách cyklu pohonu s až 3 přídavnými stimuly. U 3 pacientů byl k aktivačnímu mapování použit 3rozměrný elektroanatomický mapovací systém (CartoXP, Biosense Inc, Diamond Bar, CA). Radiofrekvenční energie byla podávána pomocí ablačního katétru s irigovaným hrotem o průměru 4 mm (Biosense Inc) v teplotně řízeném režimu s cílovou teplotou 45 °C při výkonu 30 W. Pokud došlo ke zrušení VPB do 20 sekund, pokračovalo se v aplikaci energie po dobu 60 až 90 sekund a následovala druhá 60sekundová aplikace. Pokud byly VPB stále přítomny po 25 až 30 sekundách, aplikace energie byla ukončena a pokračovalo se v mapování s cílem najít optimální cílové místo. Jakmile bylo optimální cílové místo identifikováno, bylo zdokumentováno na 2 ortogonálních fluoroskopických zobrazeních. Po ablaci byla u všech pacientů k potvrzení účinnosti RFCA použita programovaná komorová stimulace a burst pacing při infuzi izoproterenolu a bez ní. Akutní úspěch byl definován jako nepřítomnost VPB s podobnou morfologií během 30minutového sledování.

Poslední sledování

Všichni pacienti byli sledováni na ambulanci během 2 týdnů a poté v měsíčních intervalech, během kterých bylo provedeno fyzikální vyšetření a 12svodové EKG. Rutinní 12svodové Holterovo monitorování bylo provedeno v 1., 3., 6. a 12. měsíci a echokardiografie byla provedena ve 3. a 6. měsíci. Pokud pacienti během sledování hlásili příznaky palpitací, závratí nebo synkopy, bylo jim doporučeno, aby neprodleně kontaktovali svého lékaře za účelem vyhodnocení životních funkcí, 12svodového EKG a 12svodového 24hodinového Holterova monitorování. Pokud bylo během sledovacího období zaznamenáno zhoršení LVEF nebo rozměru LK, byla doporučena také magnetická rezonance. Před zahrnutím událostí do klinických koncových bodů bylo povoleno 14denní prázdné období pro uptitraci léků. Pacienti zařazení do skupiny RFCA byli po úspěšných ablačních zákrocích bez AAD.

Koncový bod studie

Primárním koncovým bodem byla recidiva VPB RVOT s frekvencí ≥ 300 tepů za den dokumentovaná 24hodinovým holterovským monitorováním. Byly shromážděny sekundární proměnné zájmu včetně počtu VPB, zátěže VPB (počet VPB/celkový počet komplexů QRS × 100 %) a LVEF v každém časovém bodě sledování.

Statistická analýza

Všechny analýzy byly provedeny s využitím principu intention-to-treat. Spojité proměnné byly prezentovány jako průměr±SD nebo medián (IQR: 25. percentil, 75. percentil) v závislosti na normalitě rozdělení a kategoriální hodnoty jako frekvence (%). Pro odhad svobody od recidivy VPB v závislosti na čase mezi studovanými skupinami byla použita Kaplan-Meierova metoda. Rozdíly v rekurenci VPB byly hodnoceny pomocí log-rank testu. Ke zkoumání vztahu mezi skupinami léčenými VPB a rekurencí VPB byl použit Coxův model proporcionálních rizik, do modelu byly zahrnuty klinické charakteristiky včetně věku, pohlaví, zátěže VPB, délky trvání symptomů VPB, indexu tělesné hmotnosti (BMI), LVEF, systolického krevního tlaku a průměru levé síně (LAD), aby se korigovala potenciální nerovnováha mezi 2 skupinami. Zátěž VPB byla analyzována pomocí Poissonova modelu zobecněných odhadujících rovnic (GEE) s počtem VPB jako výslednou proměnnou, počtem srdečních tepů jako offsetem a časem návštěvy a přidělením léčby jako predikčními proměnnými. Lineární GEE model byl použit k analýze rozdílů LVEF během následné návštěvy. V obou GEE modelech byl zkoumán interakční člen mezi predikčními proměnnými. Coxova regresní analýza proporcionálních rizik byla použita k identifikaci nezávislých prediktorů bez recidivy VPB u pacientů zařazených do skupiny RFCA. Jednosměrná ANOVA byla použita k testování rozdílů průměrných časů aktivace cílového fokusu v morfologických podskupinách QRS pacientů, kteří podstoupili léčbu RFCA. Použili jsme také lineární GEE model k analýze vztahu mezi LVEF a zátěží VPB s LVEF jako výsledkem a randomizační skupinou a zátěží VPB jako prediktory. Za statisticky významnou byla považována hodnota P<0,05 na dvou stranách. Statistická analýza byla provedena pomocí programu STATA verze 10.0 (STATA Corp, TX).

Výsledky

V tabulce 1 jsou shrnuty základní charakteristiky pacientů. Ze 165 pacientů, kterým byla přidělena AAD, dostávalo 50 pacientů metoprolol a 115 pacientů propafenon. Po slepém období byly průměrné dávky metoprololu 48,16±3,18 mg a propafenonu 518,34±51,56 mg denně. Na konci studie byly průměrné dávky 46,8±3,78 mg denně pro metoprolol a 557,6±54,74 mg denně pro propafenon

Primární koncový bod

Z 5 pacientů, kteří byli ztraceni ze sledování, byl 1 ve skupině RFCA a 4 pacienti byli ve skupině AADs. Primárního koncového bodu bylo dosaženo u 32 pacientů zařazených do léčby RFCA a u 146 pacientů zařazených do léčby AADs. Jak ukazuje obrázek 2, Kaplan-Meierova analýza přežití prokázala významné snížení recidivy VPB ve skupině RFCA ve srovnání s terapií AADs (P<0,001, log-rank test). Jednoletá míra rekurence vypočítaná pomocí odhadu KM je 19,4 % (95% interval spolehlivosti , 13,9-26,5) ve skupině RFCA a 88,6 % (95% CI, 82,5-92,8) ve skupině AADs. Ve srovnání se skupinou AADs je relativní snížení rizika recidivy VPB ve skupině RFCA 78,1 %. Analýza Coxova modelu proporcionálních rizik ukázala, že katetrová ablace byla spojena se snížením rekurence VPB, a to jak v modelech s (poměr rizik , 0,088; 95% CI ; P<0.001) i bez něj (HR , 0,094; 95% CI ; P<0,001) s úpravou na věk, pohlaví, zátěž VPB, délku trvání symptomů VPB, BMI, LVEF, systolický krevní tlak a LAD.

Sekundární koncové body

Sekundární koncové body zahrnující zátěž VPB a LVEF při každé kontrolní návštěvě pro obě skupiny byly shrnuty v tabulce 2. V Poissonově regresním modelu GEE byla skupina RFCA spojena s větším poklesem zátěže VPB (poměr incidence 0,105; 95% CI ; P<0,001) během období sledování (tabulka 2; obrázek 3). Výsledky lineárního GEE modelu naznačují, že LVEF měla po léčbě v obou skupinách tendenci se zvyšovat (koeficient 0,584; 95% CI ; P<0,001) a tento efekt nebyl spojen s rozdělením do skupin (koeficient 0,880; 95% CI ; P=0,138). V lineárním modelu GEE byla zátěž VPB negativně spojena s LVEF (koeficient, -0,192; 95% CI ; P<0,001).

Vliv morfologie VPB na primární koncový bod ve skupině s ablací

Všichni pacienti splnili kritéria pro zařazení do EKG a chyběla kritéria pro vyloučení, jak je uvedeno v části Metody. V souboru bylo 58 pacientů s morfologií QS, 56 pacientů s rsr′/rsR′ a 51 pacientů s qR/R/Rs ve svodu I. Průměrná doba procedury byla 82 ± 35 minut a průměrná doba fluoroskopie byla 13,5 ± 9,8 minuty. Anatomické rozložení úspěšných ablačních cílů pro 3 různé morfologie QRS ve svodu I bylo shrnuto v tabulce I v datové příloze. Průměrný čas aktivace cílového ložiska vzhledem k povrchovému začátku QRS byl v podskupině QS více presystolický ve srovnání s podskupinami rsr′/rsR′ a qR/R/Rs (44±5 ms versus 36±5 ms versus 34±4 ms; P<0,001). Primárního koncového bodu dosáhli 3 pacienti (5,2 %) zařazení do podskupiny QS, 14 (24,1 %) zařazených do podskupiny rsr′/rsR′ a 15 pacientů (25,8 %) zařazených do podskupiny qR/R/Rs. Jak ukazuje obrázek 4, Kaplan-Meierova analýza přežití prokázala významné snížení recidivy VPB v podskupině s morfologií QS (P=0,005, log-rank test) ve srovnání s ostatními 2 podskupinami. V Coxově regresním modelu proporcionálních rizik byla morfologie QS ve svodu I jediným významným nezávislým prediktorem bez recidivy VPB (HR, 0,154; 95% CI ; P=0,004; tabulka II v datové příloze).

Komplikace

V RFCA skupině vyžadoval 1 pacient kardioverzi z krátce spřažené spouštěné ektopie vyvolané komorovou fibrilací (VF) během ablace v septu RVOT. Po zákroku se vyskytla jedna arteriovenózní píštěl a 2 hematomové komplikace. Všichni pacienti s komplikacemi se před propuštěním zotavili bez reziduálních symptomů.

Ve skupině AADs byly nežádoucí účinky související s léky zjištěny u 17 pacientů. U 3 pacientů v podskupině s metoprololem a 4 pacientů v podskupině s propafenonem se objevila symptomatická sinusová bradykardie se srdeční frekvencí<50 tepů za minutu a u 1 pacienta v podskupině s metoprololem a 2 pacientů v podskupině s propafenonem se objevila symptomatická hypotenze s krevním tlakem<90/60 mm Hg. Další nežádoucí účinky zahrnovaly 2 pacienty s mírnou únavou a 1 s chladnou končetinou (s neporušenou perfuzí) v podskupině s metoprololem a 3 pacienty s opakovanými bolestmi hlavy a 1 s otokem dolních končetin v podskupině s propafenonem.

Diskuse

Hlavní zjištění

Jedná se o první prospektivní studii, která provedla přímé srovnání klinické účinnosti RF ablace a AAD u pacientů s častými VPB z RVOT. Výsledky této studie ukázaly, že účinnost radiofrekvenční katetrové ablace je v prevenci recidiv VPB lepší než účinnost antiarytmik. RFCA měla lepší vliv na snížení zátěže VPB. Účinnost ablace u pacientů s morfologií QS ve svodu I byla vyšší než u pacientů s morfologií rsr′/rsR′ a qR/R/Rs.

VPB a dysfunkce LK

Vztah mezi častými komorovými arytmiemi a dysfunkcí LK byl prokázán v předchozích sděleních.9,10 Bogun et al8 potvrdili na velkém souboru pacientů, že časté VPB mohou být spojeny se zvětšením LK a systolickou dysfunkcí. Tato studie prokázala, že LVEF je nepřímo úměrná zátěži VPB. Příčinnou souvislost mezi častými komorovými ektopiemi a sníženou EF naznačili až Duffee et al13 , když prokázali zlepšení funkce LK v souvislosti s potlačením komorových ektopií léčbou AADS. Několik studií navíc prokázalo, že zvětšené rozměry LK se zmenšily po úspěšné ablaci časté převážně RV ektopie.9,10,14,15 Yarlagadda et al9 ukázali, že častá ektopie vycházející z RVOT může způsobit reverzibilní formu kardiomyopatie. Ve shodě s předchozími studiemi jsme zjistili, že LVEF měla po léčbě v obou skupinách tendenci se zvyšovat. V této studii mělo 35,8 % našich pacientů na počátku léčby zátěž VPB>20 %, po léčbě se zátěž VPB v obou skupinách snížila; to může být důvodem zvýšení LVEF během sledování. Naše výsledky potvrzují, že u pacientů se zátěží VPB>25 % a dysfunkcí LK je léčba opodstatněná, a silně podporují názor, že časté VPB vedou k reverzibilní formě kardiomyopatie. Potenciální mechanismus, kterým časté VPB vedou k dysfunkci LK, je nejasný. Mechanismus může zahrnovat komorovou dyssynchronii nebo zvýšenou spotřebu kyslíku, kterou lze přičíst diastolické dysfunkci LK a mitrální regurgitaci, jak již dříve prokázali jiní badatelé.16-18

Morfologie QRS VPBs ve svodu I a výsledky RF ablace

Naše údaje ukazují, že 87,9 % QS, 80,3 % rsr′/rsR′ a 88,2 % qR/R/Rs morfologie VPBs má původ v septu RV, přední/zadní stěně a volné stěně RV. Kromě toho morfologie QRS ve svodu I silně souvisí s výsledkem po ablaci. Proto lze morfologii QRS ve svodu I použít jako nástroj k předpovědi výsledku ablace. V této studii jsme prokázali, že pacienti s morfologií QS VPB ve svodu I měli lepší výsledek RFCA než pacienti s morfologií rsr′/rsR′ a qR/R/Rs PVC. Krittayaphong et al16 prokázali, že monofázická vlna R ve svodu I byla jediným EKG prediktorem neúspěšného výsledku RF ablace. Předpokládáme, že výsledek ablace u pacientů s VPB vycházejícími z volné stěny RVOT souvisí se strukturálními abnormalitami nebo blízkostí zdroje k cévním strukturám, které omezují podání a účinnost RFCA. Ačkoli neexistují žádné přímé důkazy, které by dokumentovaly strukturální abnormality u pacientů s VPB pocházejícími z RVOT, několik studií prokázalo, že strukturální abnormality, jako je lokalizované vyklenutí stěny, ztenčení stěny, tuková infiltrace a fibróza, lze pomocí MRI zjistit v RVOT nejen u pacientů s ARVC19,20 , ale také u pacientů s tachykardií RVOT.21

Antiarytmika a idiopatické VPB

Většina monomorfní komorové ektopické aktivity je pravděpodobně benigní, zejména u pacientů bez zjevných strukturálních poruch. Léčba je často zbytečná. Pokud je ektopická aktivita symptomatická, lze její příznaky řešit uklidněním pacienta. Pokud to není úspěšné, lze frekvenci ektopických kmitů snížit podáním AAD.5 Podle doporučení American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology (ACC/AHA/ESC)5 nejsou AAD třídy III optimální jako AAD první volby pro léčbu symptomatické komorové tachykardie vycházející z RV u pacientů se strukturálně normálním srdcem. V současné době jsou sotalol a amiodaron jedinou volbou AAD třídy III v Číně. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům spojeným s dlouhodobým užíváním AAD III. třídy jsme se rozhodli tyto léky ve studii nepoužívat.

Přijali jsme přísná kritéria pro posuzování úspěšnosti ve skupině RFCA. Abychom byli konzistentní, použili jsme stejná kritéria primárního koncového bodu jak ve skupině RFCA, tak ve skupině AADs. Kvůli těmto přísným kritériím někteří pacienti (stejný podíl v obou skupinách) splnili primární cílový ukazatel, přestože u nich došlo k subjektivnímu zlepšení příznaků. V této studii sice metoprolol i propafenon částečně zmírňují symptomy a snižují zátěž VPB, ale recidiva VPB byla vyšší než u RFCA. Zdá se tedy, že AAD třídy I a II jsou pro potlačení VPB v RVOT přinejlepším mírně účinné. Navíc by se neměly přehlížet vedlejší účinky způsobené dlouhodobým užíváním AAD. Ačkoli v této skupině pacientů nebyl dokumentován žádný proarytmický účinek související s léky, byla tato potenciální rizika zaznamenána v jiných studiích.22,23

VPB a letální arytmie

Prognóza pacientů při VPB z RVOT je při absenci strukturálního onemocnění srdce vynikající. U VPB s krátkou spojkou se však mohou vyskytnout letální arytmie, jako je spontánní VF a polymorfní komorová tachykardie.24 U této skupiny pacientů nebyly pozorovány žádné letální arytmie, tento jev však zaznamenali jiní vyšetřovatelé.25,26 V tomto prostředí se RFCA ukázala jako účinná při eliminaci VPB a snížení výskytu dalších recidiv VF. Pokud jsou zaznamenány krátce spojené VPB nebo VPB vyvolané letální arytmie, může být RFCA nejlepší volbou.

Omezení studie

Naše výsledky mohlo ovlivnit několik omezení. Za prvé, ačkoli bylo během sledovacího období prováděno periodické 12svodové EKG a 24hodinový Holter, mohly být u některých pacientů přehlédnuty epizody asymptomatických VPB nebo závažnějších arytmií. Navíc velikost vzorku studie a doba sledování mohly být nedostatečné k tomu, aby bylo možné plně charakterizovat výskyt letálních arytmií mezi studovanými skupinami. Za druhé, v této studii nebyly použity jiné silnější AAD, i když s většími vedlejšími účinky. Za třetí, jednoroční doba sledování může být nedostatečná k posouzení dlouhodobé účinnosti obou léčebných modalit.

Závěry

Výsledky této studie naznačují, že účinnost katetrové ablace je v prevenci recidiv VPB u pacientů s VPB vycházejícími z RVOT lepší než účinnost antiarytmik. Morfologie QS ve svodu I byla spojena s lepším výsledkem po ablaci.

Poděkování

Děkujeme Dr. G. Huangovi z kardiologického oddělení Druhé lidové nemocnice v Chengdu, X.Y. Yangovi, zdravotní sestře, a F.R. Zhangovi za jejich cenný příspěvek.

Poznámky

.