Když v dubnu 1861 vypukly boje americké občanské války, Ulysses S. Grant rychle stoupal v řadách Unie a do srpna téhož roku postoupil z náborového důstojníka na brigádního generála. V lednu 1862 vyjádřil své obavy z převážně obranné role svých jednotek a od generála Henryho W. Hallecka dostal povolení přejít do útoku.
Grant prorazil střed konfederační linie v Kentucky dobytím pevností Fort Henry a Fort Donelson. Jeho vítězství byla prvními významnými úspěchy Unie v této válce a zajistila mu povýšení na generálmajora. V dubnu Grant přečkal mohutný překvapivý útok Konfederace u Shilohu v Tennessee, ale unijní počet zhruba 13 000 obětí pošramotil jeho pověst a do července byl zbaven velení.
Grantova následná strategie byla pronikavá. V prosinci postupoval na Vicksburg v Mississippi s cílem rozdělit Konfederaci na dvě části podél řeky Mississippi. V červenci 1863 svého cíle dosáhl. Prezident Abraham Lincoln si všiml Grantova bojového umění a v roce 1864 ho jmenoval generálporučíkem, čímž nahradil Hallecka v hodnosti poté, co se Halleck snažil vymyslet vítěznou velkou strategii.
Poté si Grant udržel svou dynamiku vpřed. Nařídil generálu Williamu Tecumsehovi Shermanovi pochodovat na Atlantu v Georgii, zatímco Grant se zabýval armádou konfederačního generála Roberta E. Leeho v severní Virginii. V kombinaci se Shermanovými úspěchy a narůstajícím vyčerpáním Konfederace donutilo Grantovo téměř roční obléhání Petrohradu a Richmondu Leeho v dubnu 1865 v Appomattox Court House kapitulovat. Jeho strategická genialita se ukázala jako nepostradatelná pro konečné vítězství Unie nad Konfederací.