Clemensová se narodila v Elmiře ve státě New York, vyrůstala převážně v Hartfordu v Connecticutu, ale v roce 1873 a znovu v letech 1878-79 odjela s rodinou do Anglie. Ve třinácti letech napsala životopis svého otce, který Twain později zařadil do svých Kapitol z mé autobiografie. Životopis popisoval její dojmy z otce a šťastný rodinný život. Její otec napsal: „Už dříve jsem dostával komplimenty, ale žádný se mě nedotkl tak jako tento; žádný, který by se mu mohl v mých očích přiblížit svou hodnotou“. Stejně jako její otec se zajímala o psaní, v dětství a dospívání psala vlastní hry a hrála v nich. Twain později popsal svou oblíbenou dceru jako inteligentní, přemýšlivou, citlivou a živou a řekl, že ji považoval za zázračné dítě. „Byla zásobárnou citů a ty byly všeho druhu a všech odstínů síly; byla tak prchlivá jako malé dítě, že se někdy celá baterie dostala do hry v krátkém časovém úseku jednoho dne,“ napsal po její smrti. „Byla plná života, plná aktivity, plná ohně, její bdělé hodiny byly přeplněným a uspěchaným průvodem nadšení… Radost, smutek, hněv, výčitky, bouře, slunce, déšť, tma – to všechno v ní bylo: Přišly v okamžiku a stejně rychle zmizely. Ve všem byla intenzivní: tato její vlastnost nebyla pouhou září, rozdávající teplo, ale stravujícím ohněm.“ Postavu Johanky z Arku ve své knize Osobní vzpomínky na Johanku z Arku vytvořil podle své nejstarší dcery, jak si ji pamatoval ve svých sedmnácti letech.
Na podzim roku 1890 Clemensová navštěvovala Bryn Mawr College, kde dostala hlavní roli Phyllis ve hře Iolanthe, začala si říkat svým skutečným křestním jménem „Olivia“ a navázala blízké přátelství se spolužačkou Louisou Brownellovou, o němž někteří životopisci spekulují, že mohlo mít romantický charakter. Clemensová po jednom semestru z vysoké školy odešla, možná kvůli finančním potížím rodiny, protože jí studium připadalo příliš náročné, nebo kvůli vztahu s Brownellovou.
Jak stárla, začala být frustrovaná otcovou slávou, která ji občas nechávala ve stínu. Vadila jí otcova pověst „pouhého humoristy“ a měla pocit, že by se měl prezentovat jako seriózní spisovatel a ne jen jako vtipálek. Byla v rozpacích, když Twain předvedl před publikem v Bryn Mawr duchařskou povídku Zlatá ruka. Prosila ho, aby příběh nevyprávěl, protože si myslela, že je pro její světácké spolužáky příliš nesofistikovaný, a když otec příběh přesto vyprávěl, s pláčem vyběhla ze sálu. Později doprovázela svou rodinu do zahraničí a navštěvovala školy v Ženevě a Berlíně, kde brala hodiny jazyka a zpěvu, i když byla zklamaná, když jí učitelka zpěvu Mathilde Marchesiová řekla, že má krásný sopránový hlas, ale nemá sílu ani výdrž na velkou operu. Marchesiová si všimla, že Clemensová je chudokrevná, nevyspalá a trpí anorexií. Přikázala Clemensové, aby prozatím přerušila hodiny zpěvu, a doporučila jí, aby si nejprve obnovila zdraví. Doporučila vodoléčbu a správnou stravu a cvičení, zatímco Twain se domníval, že Susy by mohl pomoci také hypnotizér. Nikdy se jí však nepodařilo získat dostatečnou kapacitu plic, aby mohla promítat svůj hlas z jeviště. V Evropě byla v koncích, nudily ji rodinné večery doma a rozčilovaly časté otcovy temperamentní výbuchy. Své přítelkyni Brownellové napsala, že má někdy problém najít důvod své existence. Také ji frustrovalo, že ji společnost odmítá vnímat jinak než jako dceru Marka Twaina. Ve Florencii se tehdy devatenáctiletý Clemens zamiloval do ženatého italského hraběte. Její fyzické i duševní zdraví trpělo a ona opět vyhledávala léčbu od vodoléčby až po „léčení mysli“. Měla pocit, že jí pomáhá Mentální věda, méně strukturovaná verze Křesťanské vědy, a do jisté míry i moderní spiritismus.