Syntynyt Elmirassa, New Yorkissa, Clemens varttui suurimmaksi osaksi Hartfordissa, Connecticutin osavaltiossa, mutta lähti perheensä kanssa ulkomaille Englantiin 1873 ja uudestaan 1878-79. Hän kirjoitti 13-vuotiaana isästään elämäkerran, jonka Twain myöhemmin sisällytti teokseensa Chapters from my Autobiography. Elämäkerrassa kuvattiin hänen vaikutelmiaan isästään ja onnellista perhe-elämää. Hänen isänsä kirjoitti: ”Minulle oli ennenkin tehty kohteliaisuuksia, mutta yksikään ei ollut koskettanut minua samalla tavalla kuin tämä; yksikään ei päässyt lähellekään sen arvoa silmissäni”. Isänsä tavoin hän oli kiinnostunut kirjoittamisesta, kirjoitti omia näytelmiä ja näytteli niissä lapsuutensa ja nuoruutensa aikana. Twain kuvaili myöhemmin suosikkitytärtään älykkääksi, ajattelevaksi, herkäksi ja eloisaksi ja sanoi pitäneensä tätä ihmelapsena. ”Hän oli tunteiden aikakauslehti, ja tunteet olivat kaikenlaisia ja voimakkuudeltaan eri sävyisiä; hän oli niin ailahtelevainen kuin pieni lapsi, että joskus koko patteristo tuli peliin lyhyen päivän aikana”, hän kirjoitti Twainin kuoleman jälkeen. ”Hän oli täynnä elämää, täynnä toimintaa, täynnä tulta, hänen valveillaoloaikansa oli innostusten tungosta ja kiirettä …”. Iloa, surua, vihaa, katumusta, myrskyä, auringonpaistetta, sadetta, pimeyttä – ne kaikki olivat läsnä: Ne tulivat hetkessä ja katosivat yhtä nopeasti. Kaikessa hän oli intensiivinen: hänessä tämä ominaisuus ei ollut pelkkää lämpöä jakavaa hehkua, vaan kuluttavaa tulta.” Hän perusti Jeanne d’Arcin hahmon kirjassaan Personal Recollections of Joan of Arc vanhimpaan tyttäreensä sellaisena kuin hän muisti hänet 17-vuotiaana.
Syksyllä 1890 Clemens opiskeli Bryn Mawr Collegessa, jossa hän sai Phyllisin pääroolin näytelmässä Iolanthe, alkoi kutsua itseään oikealla etunimellään ”Olivia” ja kehitti läheisen ystävyyssuhteen opiskelijatoverinsa Louise Brownellin kanssa, jonka joidenkin elämäkertakirjoittajien mukaan se saattoi olla myös romanttista laatua. Clemens jätti collegen yhden lukukauden jälkeen, mahdollisesti perheensä taloudellisten vaikeuksien vuoksi, koska hän koki opinnot liian vaikeiksi tai suhteensa Brownellin kanssa.
Varttuessaan Clemens turhautui isänsä kuuluisuuteen, joka jätti hänet toisinaan varjoonsa. Häntä ärsytti isänsä maine ”pelkkänä humoristina”, ja hänen mielestään isän pitäisi edustaa itseään vakavasti otettavana kirjailijana eikä vain hauskana miehenä. Häntä nolotti, kun Twain esitti Bryn Mawrissa yleisölle kummitustarinan The Golden Arm. Hän oli rukoillut isää olemaan kertomatta tarinaa, koska se oli hänen mielestään liian sivistymätön hänen maallisille luokkatovereilleen, ja juoksi itkien ulos salista, kun hänen isänsä kuitenkin kertoi tarinan. Myöhemmin hän seurasi perhettään ulkomaille ja kävi kouluja Genevessä ja Berliinissä, jossa hän otti kieli- ja laulutunteja, vaikka hän pettyi, kun hänen laulunopettajansa Mathilde Marchesi kertoi, että hänellä oli ihastuttava sopraanoääni, mutta hänellä ei ollut voimaa tai kestävyyttä suureen oopperaan. Marchesi totesi, että Clemens oli aneeminen, univajeinen ja anorektinen. Hän kehotti Clemensiä lopettamaan laulutunnit toistaiseksi ja kannusti häntä ensin palauttamaan terveytensä. Hän suositteli vesihoitoa sekä oikeaa ruokavaliota ja liikuntaa, ja Twain arveli, että Susya voisi auttaa myös hypnoosi. Hän ei kuitenkaan koskaan kyennyt hankkimaan riittävästi keuhkokapasiteettia, jotta hän olisi pystynyt heijastamaan äänensä lavalta. Euroopassa hän oli hukassa, hän kyllästyi perheensä koti-iltoihin ja häntä ärsyttivät isän usein toistuvat temperamenttipurkaukset. Hän kirjoitti ystävälleen Brownellille, että hänellä oli joskus vaikeuksia löytää syytä olemassaololleen. Hän oli myös turhautunut siihen, että yhteiskunta kieltäytyi näkemästä häntä muuna kuin Mark Twainin tyttärenä. Firenzessä yhdeksäntoista-vuotias Clemens ihastui naimisissa olevaan italialaiseen kreiviin. Hänen fyysinen ja psyykkinen terveytensä kärsi, ja hän etsi jälleen parannuskeinoja vesiterapiasta ”mielikuuriin”. Hän koki, että häntä auttoivat Mental Science, kristillisen tieteen vähemmän jäsennelty versio, ja jossain määrin moderni spiritismi.