Clemens blev født i Elmira, New York, og voksede stort set op i Hartford, Connecticut, men rejste med sin familie til England i 1873 og igen i 1878-79. I en alder af 13 år skrev hun en biografi om sin far, som Twain senere inkluderede i sin Chapters from my Autobiography. I biografien beskrev hun sine indtryk af sin far og sit lykkelige familieliv. Hendes far skrev: “Jeg havde før fået komplimenter, men ingen, der rørte mig som denne; ingen, der kunne nærme sig den i mine øjne i værdi.” Ligesom sin far var hun interesseret i at skrive, og hun skrev sine egne skuespil og spillede med i dem i løbet af sin barndom og ungdomsår. Twain beskrev senere sin yndlingsdatter som intelligent, eftertænksom, følsom og livlig og sagde, at han havde betragtet hende som et vidunderbarn. “Hun var et magasin af følelser, og de var af alle slags og i alle afskygninger af styrke; hun var så flygtig som et lille barn, at nogle gange kom hele batteriet i spil i løbet af den korte tid af en dag,” skrev han efter hendes død. “Hun var fuld af liv, fuld af aktivitet, fuld af ild, hendes vågne timer var et mylder af entusiasmerende og hastige processioner … Glæde, sorg, vrede, anger, anger, storm, solskin, regn, mørke – de var der alle sammen: De kom i et øjeblik, og de var lige så hurtigt væk igen. I alle ting var hun intens: i hende var denne egenskab ikke blot en glød, der udstrålede varme, men en fortærende ild.” Han baserede karakteren Jeanne d’Arc i sin bog Personal Recollections of Joan of Arc på sin ældste datter, som han huskede hende i en alder af 17 år.
I efteråret 1890 gik Clemens på Bryn Mawr College, hvor hun fik hovedrollen som Phyllis i stykket Iolanthe, begyndte at kalde sig selv ved sit rigtige fornavn “Olivia” og udviklede et tæt venskab med sin medstuderende Louise Brownell, som nogle biografer har spekuleret i kan have været romantisk af natur. Clemens forlod college efter et semester, muligvis på grund af familiens økonomiske vanskeligheder, fordi hun fandt studierne for vanskelige, eller på grund af forholdet til Brownell.
Som hun blev ældre, blev hun frustreret over sin fars berømmelse, som nogle gange lod hende stå i skyggen. Hun var irriteret over sin fars ry som “blot humorist” og mente, at han burde fremstille sig selv som en seriøs forfatter i stedet for blot som en morsom mand. Hun blev forlegen, da Twain opførte spøgelseshistorien The Golden Arm for et publikum på Bryn Mawr. Hun havde bedt ham om ikke at fortælle historien, da hun mente, at den var for usofistikeret for hendes verdslige klassekammerater, og hun løb grædende ud af salen, da hendes far alligevel fortalte historien. Senere fulgte hun sin familie til udlandet og gik på skoler i Genève og Berlin, hvor hun tog sprog- og sangundervisning, selv om hun blev skuffet, da hendes sanglærer, Mathilde Marchesi, fortalte hende, at hun havde en dejlig sopranstemme, men at hun ikke havde styrke eller udholdenhed nok til at spille stor opera. Marchesi bemærkede, at Clemens var blodfattig, manglede søvn og var anorektisk. Hun fik Clemens til at stoppe sangundervisningen indtil videre og opfordrede hende til at genoprette sit helbred først. Hun anbefalede hydroterapi og ordentlig kost og motion, mens Twain mente, at Susy måske også kunne få hjælp af hypnose. Hun var dog aldrig i stand til at opnå tilstrækkelig lungekapacitet til at projicere sin stemme fra scenen. I Europa var hun på bar bund, kedede sig af familiens aftener derhjemme og irriterede sig over sin fars hyppige temperamentsudbrud. Hun skrev til sin veninde Brownell, at hun nogle gange havde svært ved at finde en grund til at eksistere. Hun var også frustreret over samfundets afvisning af at se hende som andet end datter af Mark Twain. I Firenze blev den den dengang 19-årige Clemens forelsket i en gift italiensk greve. Hendes fysiske og mentale helbred led, og hun søgte igen efter kure, lige fra hydroterapi til “tankekure”. Hun følte, at hun blev hjulpet af Mental Science, en mindre struktureret udgave af Christian Science, og til en vis grad af moderne spiritisme.