Hepatotoxizität

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• Grundlegende Lebererkrankung
• Nierenfunktion
• Schwangerschaft
• Dauer und Dosierung des Medikaments
• Enzyminduktion
• Medikamenten-Wechselwirkungen zwischen Medikamenten

Aufgrund der späten Entdeckung von Hepatotoxizität werden immer wieder Medikamente vom Markt genommen. Aufgrund ihres einzigartigen Stoffwechsels und ihrer engen Beziehung zum Magen-Darm-Trakt ist die Leber anfällig für Schädigungen durch Arzneimittel und andere Substanzen. 75 % des Blutes, das zur Leber gelangt, kommt direkt aus den gastrointestinalen Organen und der Milz über die Pfortader, die Medikamente und Xenobiotika in nahezu unverdünnter Form mit sich führt. Viele Chemikalien schädigen die Mitochondrien, eine intrazelluläre Organelle, die Energie produziert. Durch ihre Fehlfunktion werden übermäßige Mengen an Oxidantien freigesetzt, die wiederum die Leberzellen schädigen. Die Aktivierung einiger Enzyme des Cytochrom-P-450-Systems wie CYP2E1 führt ebenfalls zu oxidativem Stress. Die Schädigung von Hepatozyten und Gallengangszellen führt zu einer Ansammlung von Gallensäure in der Leber. Dies fördert weitere Leberschäden. Nicht-parenchymale Zellen wie Kupffer-Zellen, fettspeichernde Stellat-Zellen und Leukozyten (d.h. Neutrophile und Monozyten) spielen bei diesem Mechanismus ebenfalls eine Rolle.

Drogenstoffwechsel in der LeberBearbeiten

Der menschliche Körper erkennt fast alle Drogen als Fremdstoffe (d.h. Xenobiotika) und unterzieht sie verschiedenen chemischen Prozessen (d.h. Metabolismus), um sie für die Ausscheidung geeignet zu machen. Dies beinhaltet chemische Umwandlungen, um (a) die Fettlöslichkeit zu verringern und (b) die biologische Aktivität zu verändern. Obwohl fast alle Gewebe im Körper über eine gewisse Fähigkeit zur Verstoffwechselung von Chemikalien verfügen, ist das glatte endoplasmatische Retikulum in der Leber die wichtigste „Stoffwechsel-Clearingstelle“ sowohl für endogene Chemikalien (z. B. Cholesterin, Steroidhormone, Fettsäuren, Proteine) als auch für exogene Substanzen (z. B. Drogen, Alkohol). Die zentrale Rolle, die die Leber bei der Beseitigung und Umwandlung von Chemikalien spielt, macht sie anfällig für arzneimittelbedingte Schädigungen.

Der Arzneimittelstoffwechsel wird gewöhnlich in zwei Phasen unterteilt: Phase 1 und Phase 2. Man geht davon aus, dass die Phase-1-Reaktion ein Medikament für Phase 2 vorbereitet. Viele Verbindungen können jedoch direkt durch Phase 2 verstoffwechselt werden. Die Phase-1-Reaktion umfasst Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, Hydratation und viele andere seltene chemische Reaktionen. Diese Prozesse erhöhen in der Regel die Wasserlöslichkeit des Arzneimittels und können Metaboliten erzeugen, die chemisch aktiver und potenziell toxisch sind. Die meisten Reaktionen der Phase 2 finden im Zytosol statt und beinhalten die Konjugation mit endogenen Verbindungen durch Transferase-Enzyme. Chemisch aktive Produkte der Phase 1 werden durch diesen Schritt relativ inert und für die Eliminierung geeignet gemacht.

Eine Gruppe von Enzymen, die im endoplasmatischen Retikulum angesiedelt ist, bekannt als Cytochrom P-450, ist die wichtigste Familie von metabolisierenden Enzymen in der Leber. Cytochrom P-450 ist die terminale Oxidase-Komponente einer Elektronentransportkette. Es ist kein einzelnes Enzym, sondern besteht aus einer eng verwandten Familie von 50 Isoformen, von denen sechs 90 % der Arzneimittel verstoffwechseln. Es gibt eine enorme Vielfalt an individuellen P-450-Genprodukten, und diese Heterogenität ermöglicht es der Leber, in Phase 1 eine Vielzahl von Chemikalien (einschließlich fast aller Medikamente) zu oxidieren. Drei wichtige Merkmale des P-450-Systems spielen bei der arzneimittelinduzierten Toxizität eine Rolle:

1. Genetische Vielfalt:

Jedes der P-450-Proteine ist einzigartig und ist (bis zu einem gewissen Grad) für die Variation des Arzneimittelstoffwechsels zwischen Individuen verantwortlich. Genetische Variationen (Polymorphismus) im P-450-Stoffwechsel sollten in Betracht gezogen werden, wenn Patienten eine ungewöhnliche Empfindlichkeit oder Resistenz gegenüber Arzneimittelwirkungen bei normalen Dosen aufweisen. Ein solcher Polymorphismus ist auch für das unterschiedliche Ansprechen auf Arzneimittel bei Patienten mit unterschiedlichem ethnischen Hintergrund verantwortlich.

2. Veränderung der Enzymaktivität:

Viele Substanzen können den Mechanismus des P-450-Enzyms beeinflussen. Medikamente interagieren auf verschiedene Weise mit der Enzymfamilie. Medikamente, die das Cytochrom P-450-Enzym verändern, werden entweder als Inhibitoren oder Induktoren bezeichnet. Enzyminhibitoren blockieren die metabolische Aktivität eines oder mehrerer P-450-Enzyme. Diese Wirkung tritt in der Regel sofort ein. Induktoren hingegen erhöhen die P-450-Aktivität, indem sie die Synthese des Enzyms steigern. Abhängig von der Halbwertszeit des induzierenden Medikaments gibt es normalerweise eine Verzögerung, bevor die Enzymaktivität zunimmt.

3. Kompetitive Hemmung:

Einige Arzneimittel können dieselbe P-450-Spezifität aufweisen und somit deren Biotransformation konkurrierend blockieren. Dies kann zu einer Anhäufung von Arzneimitteln führen, die durch das Enzym metabolisiert werden. Diese Art von Arzneimittelinteraktion kann auch die Rate der Bildung von toxischem Substrat verringern.

SchädigungsmusterBearbeiten

Chemikalien verursachen eine Vielzahl von klinischen und pathologischen Leberschäden. Biochemische Marker (z. B. Alanintransferase, alkalische Phosphatase und Bilirubin) werden häufig zur Anzeige von Leberschäden verwendet. Eine Leberschädigung ist definiert als Anstieg entweder (a) des ALT-Spiegels um mehr als das Dreifache des oberen Grenzwerts (ULN), (b) des ALP-Spiegels um mehr als das Doppelte des ULN oder (c) des Gesamtbilirubinspiegels um mehr als das Doppelte des ULN, wenn dieser mit einer erhöhten ALT oder ALP einhergeht. Leberschäden werden weiter in hepatozelluläre (überwiegend anfänglicher Anstieg der Alanintransferase) und cholestatische (anfänglicher Anstieg der alkalischen Phosphatase) Typen unterschieden. Diese beiden Typen schließen sich jedoch nicht gegenseitig aus, und es werden häufig gemischte Arten von Schädigungen angetroffen.

Spezifische histo-pathologische Muster der Leberschädigung durch arzneimittelinduzierte Schäden werden im Folgenden erörtert.

Zonale NekroseBearbeiten

Dies ist die häufigste Art der arzneimittelinduzierten Leberzellnekrose, bei der die Schädigung weitgehend auf eine bestimmte Zone des Leberläppchens beschränkt ist. Sie kann sich in einem sehr hohen ALT-Wert und einer schweren Störung der Leberfunktion äußern, die zu akutem Leberversagen führt.

Zu den Ursachen gehören: Paracetamol, Tetrachlorkohlenstoff

HepatitisEdit

Bei diesem Krankheitsbild ist die hepatozelluläre Nekrose mit einer Infiltration von Entzündungszellen verbunden. Es gibt drei Arten von drogeninduzierter Hepatitis. (A) Die virale Hepatitis ist die häufigste Form, bei der die histologischen Merkmale der akuten viralen Hepatitis ähneln. (B) Bei der fokalen oder unspezifischen Hepatitis können verstreute Zellnekroseherde mit lymphozytärer Infiltration einhergehen. (C) Die chronische Hepatitis ist klinisch, serologisch und histologisch der Autoimmunhepatitis sehr ähnlich.

Ursachen: (a) Virale Hepatitis: Halothan, Isoniazid, Phenytoin (b) Fokale Hepatitis: Aspirin (c) Chronische Hepatitis: Methyldopa, Diclofenac

CholestaseBearbeiten

Eine Leberschädigung führt zu einer Beeinträchtigung des Gallenflusses, und die Fälle sind überwiegend von Juckreiz und Gelbsucht geprägt. Die Histologie kann eine Entzündung zeigen (cholestatische Hepatitis) oder sie kann unauffällig sein (ohne Entzündung des Parenchyms). In seltenen Fällen kann sie aufgrund der fortschreitenden Zerstörung der kleinen Gallengänge ähnliche Merkmale wie eine primäre biliäre Zirrhose aufweisen (Vanishing-Duct-Syndrom).

Auslöser: (a) Bland: Orale Verhütungspillen, anabole Steroide, Androgene (b) Entzündlich: Allopurinol, Coamoxiclav, Carbamazepin (c) Duktal: Chlorpromazin, Flucloxacillin

SteatoseBearbeiten

Hepatotoxizität kann sich als Triglycerid-Ansammlung manifestieren, die entweder zu einer kleintropfigen (mikrovesikulären) oder großtropfigen (makrovesikulären) Fettleber führt. Es gibt eine gesonderte Form der Steatose, bei der die Anhäufung von Phospholipiden zu einem Muster führt, das den Krankheiten mit erblichen Phospholipid-Stoffwechseldefekten (z. B. Tay-Sachs-Krankheit)

ähnelt: (a) Mikrovesikulär: Aspirin (Reye-Syndrom), Ketoprofen, Tetracyclin (vor allem, wenn es abgelaufen ist) (b) Makrovesikulär: Acetaminophen, Methotrexat (c) Phospholipidose: Amiodaron, totale parenterale Ernährung (d) Antiviral: Nukleosidanaloga (e) Kortikosteroid (f) Hormonell: Tamoxifen

GranulomBearbeiten

Arzneimittelinduzierte hepatische Granulome sind in der Regel mit Granulomen in anderen Geweben verbunden, und die Patienten weisen typischerweise Merkmale einer systemischen Vaskulitis und Überempfindlichkeit auf. Es wurden mehr als 50 Arzneimittel in Betracht gezogen.

Ursachen: Allopurinol, Phenytoin, Isoniazid, Chinin, Penicillin, Chinidin

Vaskuläre LäsionenBearbeiten

Sie entstehen durch eine Verletzung des Gefäßendothels.

Ursachen: Venenverschlußkrankheit: Chemotherapeutika, Buschtee Peliosis hepatis: Anabolika Hepatische Venenthrombose: Orale Kontrazeptiva

NeoplasmaEdit

Neoplasmen sind bei längerer Exposition gegenüber einigen Medikamenten oder Toxinen beschrieben worden. Hepatozelluläres Karzinom, Angiosarkom und Leberadenome sind die am häufigsten berichteten Fälle.

Ursachen: Vinylchlorid, kombinierte Antibabypille, anabole Steroide, Arsen, Thorotrast