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Diskussion

Die Unterscheidung zwischen synchronen primären Ovarial- und Endometriumkarzinomen und einem disseminierten Krebs beruht auf den folgenden pathologischen Kriterien, die von Scully et al. und von Pathologen in unserer Einrichtung angewendet werden:

1. histologische Unähnlichkeit der Tumore (bei 3 unserer Patientinnen);

2. keine oder nur oberflächliche myometriale Invasion des Endometrialtumors;

3. keine Gefäßrauminvasion des Endometriumtumors;

4. zusätzlich vorhandene atypische Endometriumhyperplasie;

5. kein sonstiger Hinweis auf eine Ausbreitung des Endometriumtumors;

6. Ovarialtumor einseitig (80-90% der Fälle, in unserer Serie jedoch nur 50%);

7. Ovarialtumoren hauptsächlich im Parenchym lokalisiert;

8. keine Gefäßrauminvasion, Oberflächenimplantate oder überwiegende hiläre Lage im Ovar;

9. kein anderer Hinweis auf eine Ausbreitung des Ovarialtumors;

10. vorhandene ovarielle Endometriose.

Der klinische Verlauf der Krankheit wird ebenfalls berücksichtigt.

Zurzeit wird der Wert einiger molekularer Merkmale wie Verlust der Heterozygotie (LOH), klonale Inaktivierung von Chromosom X oder Mikrosatelliteninstabilität (MI) im diagnostischen Prozess erforscht, aber es gibt noch keine eindeutigen Daten. So deuten beispielsweise unterschiedliche LOH-Muster in zwei Tumoren nicht unbedingt auf einen unterschiedlichen klonalen Ursprung hin, da es sich um entfernte Fragmente desselben heterogenen Tumors handeln kann. Andererseits wurden in 50% der untersuchten Fälle identische Muster der Chromosom-X-Inaktivierung in zwei verschiedenen Zellklonen gefunden.

Mutationen von PTEN/MMAC1 (ch10q23) werden häufig bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom vom Typ I beobachtet. Das endometrioide Adenokarzinom ist der häufigste histologische Typ bei Patientinnen mit synchronem primären Ovarial- und Endometriumkarzinom. Lin et al. weisen darauf hin, dass dieselben PTEN-Mutationen und LOH in der Region 10q23 sowohl bei Eierstock- als auch bei Endometriumtumoren darauf hindeuten, dass es sich um ein und denselben gestreuten Krebs handelt. So können beispielsweise hormonelle Faktoren bei der Tumorentstehung eine Rolle spielen. Daher bleiben pathologische Merkmale die Grundlage des diagnostischen Prozesses, und der Wert molekularer und genetischer Marker ist noch unbekannt.

Synchrone primäre Ovarial- und Endometriumkarzinome werden in einem jüngeren Alter diagnostiziert, und sie treten 2-10 mal häufiger auf, als man angesichts der Morbiditätsrate eines einzelnen Ovarial- oder Endometriumkarzinoms erwarten könnte. Diese Daten deuten auf eine genetische Prädisposition für synchrone Krebserkrankungen hin.

Beide Krebsarten, Eierstock- und Endometriumkrebs, sind typisch für das Lynch-Syndrom – eine Krankheit, die aus einem Defekt in den DNA-Mismatch-Repair-Genen (MMR) resultiert, was zu einer Mikrosatelliteninstabilität führt. Soliman et al. untersuchten 102 Patientinnen mit synchronem Eierstock- und Endometriumkarzinom auf typische Mutationen von MSH2, MSH6 und MLH1. 7 % von ihnen erfüllten die molekularen oder klinischen Kriterien des Lynch-Syndroms – sie hatten eine für das Syndrom typische Krebsvorgeschichte oder einen betroffenen Verwandten ersten Grades. Diese Studie zeigte, dass synchroner Eierstock- und Endometriumkrebs in den meisten Fällen auf andere genetische oder umweltbedingte Faktoren als das Lynch-Syndrom zurückzuführen ist. So sind beispielsweise Mutationen des TP53-Gens oder ein Polymorphismus des MDM2-Gens, das für den Abwärtsregulator von p53 kodiert, an der Pathogenese von Endometriumkrebs beteiligt. Daher sollten molekulare Tests auf Frauen mit einer familiären oder persönlichen Vorgeschichte von Krebs beschränkt werden, die für das Syndrom charakteristisch sind. In unserer Studie hatte keine der Patientinnen ein nachgewiesenes Lynch-Syndrom.

Nach der Literatur weisen die meisten Patientinnen mit synchronen Krebserkrankungen Symptome auf, die für Endometriumkrebs charakteristisch sind. Die am häufigsten berichteten Symptome sind abnorme vaginale Blutungen (42-70 %), Schmerzen im Unterbauch (17-44 %), ein tastbarer Tumor im Becken (28-40 %) und eine erhöhte Serumkonzentration von CA125 (65 %).

In unserer Serie wurden bei 6 Patientinnen anormale vaginale Blutungen, bei 5 Patientinnen ein tastbarer Beckentumor, bei 4 Patientinnen Unterleibsschmerzen, bei 1 Patientin schmerzhafte Beine, bei 2 Patientinnen Gewichtsverlust und bei 1 Patientin Verstopfung beobachtet. Eine erhöhte Serumkonzentration von CA125 wurde in 6 Fällen beobachtet.

Wie bereits erwähnt, treten synchrone Krebserkrankungen bei jüngeren Patienten auf als einzelne Krebserkrankungen. Oranratanaphan et al. verglichen die klinischen und pathologischen Merkmale sowie die Überlebensrate von Patientinnen mit synchronem Krebs und einem einzelnen Endometriumkarzinom, das in die Eierstöcke gestreut hatte. Patientinnen mit synchronem Krebs waren jünger (47 vs. 56 Jahre). Anderen Autoren zufolge lag das Durchschnittsalter der Patientinnen mit synchronen Tumoren bei 47-55 Jahren.

In unserer Serie lag das Alter der Patientinnen zwischen 48-62 Jahren und das Durchschnittsalter bei 56 Jahren. Zum Vergleich: In der Population der Patientinnen mit Ovarialkarzinom aus dem Bezirk Lodz lag das Durchschnittsalter bei 52 Jahren (Spanne 25-79).

In der Studie von Oranratanaphan et al. wurden Patientinnen mit synchronen Tumoren in einem früheren Stadium diagnostiziert als Patientinnen mit einem einzelnen Tumor. Außerdem wiesen sie ein niedrigeres histologisches Grading auf. Alle Patientinnen mit synchronem Krebs hatten ein Endometriumkarzinom im Stadium I und 85 % von ihnen hatten auch ein frühes Stadium des Ovarialkarzinoms.

Anderen Autoren zufolge waren die Stadien beider Malignome beim Ovarialkarzinom: IA – 11-71%, IB – 9%, IC – 16-39%, II – 9-22%, III – 21%, und für Gebärmutterkrebs: IA – 37-42%, IB – 32-47%, IC – 4%, II – 8%, IIIA – 9%, IIIC – 9%. Bei 56% der Patienten wurden beide Neoplasmen im Stadium I diagnostiziert.

In unserer Patientenserie war das Stadium:

• für Eierstockkrebs: IA bei 2 Patienten, IC bei 3 Patienten, IIA, IIB und IIIB bei einzelnen Patienten, IIIC – bei 2 Patienten;

• für Gebärmutterkrebs: IA bei 3 Patienten, II bei 5 Patienten, IIIB und IIIC bei einzelnen Patienten.

Bei 2 Patienten wurden beide Krebsarten im Stadium IA diagnostiziert. In unserem Bezirk wurden die Patientinnen mit einfachem Eierstockkrebs in folgenden Stadien diagnostiziert: I – 15 %, II – 9 %, III – 64 %, IV – 12 %.

Das endometrioide Karzinom ist eine seltene histologische Form des Ovarialkarzinoms, von der angenommen wird, dass sie sich unter den gleichen Bedingungen wie das Endometriumkarzinom entwickelt. Nach Signorelli et al. überwiegt bei Patientinnen mit synchronem Krebs der endometrioide Typ oder ein Mischtyp mit einer endometrioiden Komponente. Ma et al. berichteten, dass dieser histologische Typ bei 69,8 % der Patientinnen im Eierstock gefunden wurde. 46-88 % der Patientinnen hatten ein endometrioides Karzinom sowohl in der Gebärmutter als auch im Eierstock.

Die Endometriose der Eierstöcke kann eine Rolle bei der Entwicklung des endometrioiden Eierstockkrebses spielen. Einigen Autoren zufolge koexistiert die Endometriose der Eierstöcke bei 22-59 % der Patientinnen mit dem endometrioiden Ovarialkarzinom.

In unserer Serie wurde bei 7 von 10 Patientinnen eine endometrioide Histologie im Eierstock beobachtet. Andere Arten von Eierstockkrebs waren: papilläres Zystadenokarzinom, muzinöses Adenokarzinom und undifferenziertes Karzinom. Zum Vergleich: Bei den Patientinnen mit einem einzigen Ovarialkarzinom aus unserem Bezirk wurde der endometrioide Typ nur in 14,3 % der Fälle diagnostiziert, und die seröse Histologie überwiegt (30,7 %). Alle unsere Patientinnen mit synchronem Krebs hatten ein endometrioides Karzinom in der Gebärmutterschleimhaut.

Die Operation ist in operablen Stadien von Endometrium- und Ovarialkarzinomen obligatorisch. Der optimale Umfang der Operation bei Endometriumkarzinom umfasst die Panhysterektomie, die Peritonealzytologie und die pelvine Lymphadenektomie. Bei abdominalen Metastasen sind die paraaortale Lymphadenektomie, die Omentektomie und die Metastasektomie angezeigt. Diese erweiterte Operation ist bei Patientinnen mit operablem Eierstockkrebs immer angezeigt. Heutzutage wird beim Endometriumkarzinom häufig die totale laparoskopische Hysterektomie (TLH) mit Lymphadenektomie anstelle der Laparotomie durchgeführt. Die Vorteile dieses Verfahrens sind ein kürzerer Krankenhausaufenthalt und weniger Komplikationen, seine größten Nachteile sind jedoch die längere Dauer des Eingriffs und die teurere Ausrüstung.

Leitlinien für die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit synchronem Krebs sind noch nicht festgelegt worden. In der klinischen Praxis handelt es sich in der Regel um eine Zusammenstellung von Leitlinien für die Behandlung der jeweiligen Krebsarten. Eine Chemotherapie ist bei allen Patientinnen mit Eierstockkrebs indiziert, mit Ausnahme des Stadiums IA/B Grad 1. Bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom ist eine Chemotherapie nur dann angezeigt, wenn das Risiko von Fernmetastasen hoch ist (Grad 3, klarzelliger oder papillär-seröser histologischer Typ – Typ-II-Karzinome, Beteiligung des Parametriums oder Metastasen in Lymphknoten). Bei Patientinnen mit Eierstockkrebs basiert die Standardchemotherapie auf einer Platinverbindung in Kombination mit Paclitaxel, bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom wird auch Doxorubicin empfohlen. Ein wichtiger Bestandteil der adjuvanten Behandlung des Endometriumkarzinoms ist die Strahlentherapie, die bei Patientinnen im Stadium IA G3 oder in den Stadien IB-II angezeigt ist. Bei Patientinnen in den Stadien I-II mit anderen negativen prognostischen Faktoren, die mit einer adjuvanten Strahlentherapie behandelt werden, wird manchmal auch eine Chemotherapie in Betracht gezogen. Die adjuvante Strahlentherapie mit externen Strahlen ist wirksam gegen Versagen des Beckens, geht aber leider mit schweren Früh- und Spättoxizitäten einher. Die adjuvante vaginale Brachytherapie ist ein gutes Mittel, um vaginale Rezidive zu verhindern, aber die postoperative Bestrahlung verbessert das Gesamtüberleben nicht.

Die Wahl der adjuvanten Therapie hängt in den meisten Fällen von synchronem Krebs vom Stadium und Grad des Ovarialkarzinoms ab, da dieses Neoplasma durch eine schlechtere Prognose und ein höheres Rezidivrisiko gekennzeichnet ist. Bei Patientinnen mit Gebärmutterkrebs im Stadium IA liegt das 5-Jahres-Risiko eines Wiederauftretens unter 10 %, bei Patientinnen mit höherem Grading (G2-3) oder im Stadium IB-IIIA wird es auf 15 % geschätzt. Historische Daten zeigen, dass bei Patientinnen mit Eierstockkrebs, die ohne Chemotherapie operiert wurden, die 5-Jahres-Überlebensrate 67 % im Stadium I, 24 % im Stadium II und 1 % in den Stadien III und IV betrug.

Der Einsatz von Strahlentherapie bei Patientinnen mit synchronem Krebs, die mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt werden, ist umstritten. Laut Maggi et al. haben Patientinnen mit Endometriumkarzinom und einem hohen Rückfallrisiko (Stadien IB-II, Grad G3 oder Stadium III) von einer Chemotherapie mit Cisplatin, Doxorubicin und Cyclophosphamid den gleichen Nutzen hinsichtlich des Gesamtüberlebens und des rezidivfreien Überlebens wie von einer Strahlentherapie. Die Strahlentherapie verzögerte das Auftreten von Lokalrezidiven und die Chemotherapie das Auftreten von Metastasen, aber die Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Susumu et al. berichteten jedoch, dass eine adjuvante Chemotherapie bei Hochrisikopatienten vorteilhafter war als eine Strahlentherapie.

Andererseits berichteten Hogberg et al. auf der Grundlage von zwei klinischen Studien NSGOEC-9501/EORTC-55991 und MaNGO ILIADE-III, in denen eine sequentielle adjuvante Chemoradiotherapie mit einer Strahlentherapie bei Patientinnen mit operablem Endometriumkarzinom und einem hohen Rezidivrisiko verglichen wurde, dass eine kombinierte Behandlung das rezidivfreie Überleben und das krebsspezifische Überleben verlängert, aber diese Studien schlossen Patientinnen mit einem einzelnen Endometriumkarzinom ein und die Chemotherapie war eine andere als die Paclitaxel-Carboplatin-Kombination.

Nach Angaben verschiedener Autoren wurden 60-80% der Patientinnen mit synchronem Krebs mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt, 2-13% – mit Strahlentherapie, 4-28% – mit Chemotherapie und Strahlentherapie und 2% – ohne adjuvante Behandlung.

Alle Patientinnen in unserer Serie erhielten eine adjuvante Chemotherapie wegen des Ovarialkarzinoms, keine von ihnen eine adjuvante Strahlentherapie.

Nach Angaben verschiedener Autoren beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patientinnen mit synchronen Krebserkrankungen 71-96%. In der Studie von Oranratanaphan et al. betrugen die 5-Jahres-Überlebensrate ohne Rezidiv und die Gesamtüberlebensrate von Patientinnen mit synchronem Krebs und Patientinnen mit einem einzelnen Endometriumkarzinom 64,2 % gegenüber 41,5 % (p = 0,17) bzw. 92,8 % gegenüber 48,5 % (p = 0,036).

In unserer Serie betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 13 Monate (Bereich: 3-53 Monate). Bei einem Patienten kam es zu einem Rückfall, bei einem anderen wurde die Nachbeobachtung abgebrochen. Die anderen Patienten leben ohne Rückfall. Zum Vergleich: Bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom aus unserem Bezirk liegen die 5-Jahres-Überlebensrate ohne Krankheitsbefall und die Gesamtüberlebensrate bei 61,3 % bzw. 48,1 %.