Diskussion
SMA Typ I ist eine häufige, tödlich verlaufende, autosomal rezessive Erkrankung des Kindesalters mit einer geschätzten Inzidenz von 1/10.000 Geburten und einer Trägerfrequenz von 1/50 Individuen11). In den letzten 10 Jahren wurden mit der Identifizierung des SMN-Gens, der Entwicklung von Tiermodellen und einem besseren Verständnis der Funktion des SMN-Proteins große Fortschritte im Verständnis der SMA erzielt12). Darüber hinaus hat sich die Überlebensrate von Patienten mit SMA Typ I in den letzten Jahren durch intensive unterstützende Maßnahmen wie mechanische Beatmung und künstliche Ernährung deutlich erhöht12). Daher ist das Verständnis des natürlichen Krankheitsverlaufs und die Abschätzung der Überlebenswahrscheinlichkeit von SMA-Typ-I-Patienten nicht nur wichtig, um den Eltern Informationen über die Prognose zu geben, sondern auch für den Vergleich der Ergebnisse künftiger Studien, in denen der Beitrag neuer therapeutischer Maßnahmen zur Verbesserung der Überlebensrate bewertet wird.
Nach den bis Anfang der 1990er Jahre durchgeführten Studien lag das mittlere Sterbealter von SMA-Typ-I-Patienten zwischen 8,8 und 10 Monaten, doch wurde berichtet, dass einige Patienten bis zu 10 Jahre alt wurden13-15). Seit Anfang der 1990er Jahre werden bei SMA-Typ-I-Patienten in größerem Umfang nichtinvasive pulmonale Unterstützung und Gastrostomie-Sondenernährung eingesetzt12). In einer deutschen Studie aus dem Jahr 1995 lag die Überlebenswahrscheinlichkeit im Alter von 2 Jahren bei 32 %, nach 4 Jahren bei 18 % und nach 10 Jahren bei 8 %16). Betrachtet man jedoch die Ergebnisse von Studien, die nach den 2000er Jahren durchgeführt wurden, so zeigt sich, dass das mittlere Sterbealter von 10,4 Monaten auf 4 Jahre gestiegen ist17, 18), und es wurde berichtet, dass einige Patienten bis zu 24 Jahre alt wurden9). In einer Studie aus Hongkong aus dem Jahr 2004 lag die Überlebenswahrscheinlichkeit im Alter von 2 Jahren bei 40 %, nach 4 Jahren bei 30 % und nach 10 Jahren bei 30 %5). Darüber hinaus wurde in einer 2007 durchgeführten Studie mit 143 SMA-Typ-I-Patienten berichtet, dass die Überlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten, die 1995 und später geboren wurden, im Vergleich zu Patienten vor 1995 erhöht ist12). In unserer Studie lag die Überlebenswahrscheinlichkeit im Alter von 24 Monaten bei 76,0 %, was wesentlich höher ist als in den oben beschriebenen früheren Berichten, nämlich 32 %16) und 40 %5). Die mit der Kaplan-Meier-Methode berechnete mittlere Überlebenszeit betrug 22,8±2,0 Monate, aber die Verallgemeinerung dieser Daten könnte aufgrund der statistischen Beschränkung durch zu wenige beobachtete Todesfälle zum Zeitpunkt der Zählung schwierig sein; das heißt, nur 4 Patienten erlebten das Ereignis (Tod).
Im Allgemeinen wird angenommen, dass die Verbesserung der Überlebenszeit hauptsächlich auf die Änderungen in der unterstützenden Behandlung von SMA-Patienten zurückzuführen ist5, 12, 19). In einer Studie aus dem Jahr 2007 zeigte sich, dass eine Beatmungsunterstützung von mehr als 16 Stunden täglich, der Einsatz von mechanischen Insufflationsexsufflationsgeräten und die Ernährung über eine Gastrostomie unabhängig voneinander Auswirkungen auf das Überleben haben12). In einer 2008 in den Niederlanden durchgeführten Studie an 34 SMA-Typ-I-Patienten lag das mittlere Sterbealter jedoch bei 176 Tagen, und in Bezug auf das Überleben wurde keine deutliche Verbesserung festgestellt, was als Ausdruck der unterschiedlichen Einstellung zur medizinischen Behandlung von SMA-Typ-I-Patienten angesehen wurde1). In unserer Studie war das Geburtsgewicht der einzige Faktor, der einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Patienten, die vor 24 Monaten starben, und denen, die 24 Monate oder länger überlebten, aufwies. Aufgrund der Beschränkung dieser Studie können wir nicht sagen, dass ein niedrigeres Geburtsgewicht mit einer schlechteren Prognose, z. B. einem früheren Tod, verbunden ist. Besondere Beachtung verdient jedoch die Tatsache, dass zwei der drei Säuglinge der ED-Gruppe im Vergleich zum Gestationsalter klein waren, während dies bei keinem der LS-Gruppe der Fall war. Die Durchführung von Atemunterstützung und künstlicher Ernährung unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen. Dies könnte auf die geringe Anzahl von Patienten in der Analyse zurückzuführen sein. Darüber hinaus weist unsere Studie methodische Einschränkungen auf, da wir die Patientengruppe nicht mit der Kontrollgruppe vergleichen konnten, die eine Behandlung verweigerte oder die vor der Entwicklung einer proaktiven Behandlung behandelt wurde. Ein weiterer Punkt, den es zu berücksichtigen gilt, ist die Frage, ob es sich bei der Einführung der unterstützenden Pflege um eine prophylaktische Maßnahme oder um eine Rettungsmaßnahme handelte. Da es sich bei unserer Studie um eine retrospektive Analyse handelt, ist es nicht möglich, zwischen beiden zu unterscheiden.
Bei SMA-Patienten vom Typ I ist der bekannte prognostische Faktor die Anzahl der SMN2-Kopien, und es hat sich gezeigt, dass die Krankheit umso milder verläuft, je mehr SMN2-Kopien vorhanden sind20-22). Darüber hinaus wurde berichtet, dass der Schweregrad der SMA durch die Kombination aus der Anzahl der SMN2-Kopien und der Deletion von NAIP vorhergesagt werden kann23). SMN1 und SMN2 weisen eine 99%ige Homologie auf, wobei der Unterschied nur 5 Nukleotide beträgt24). SMN1 produziert SMN-Transkripte in voller Länge und stabile SMN-Proteine, SMN2 hingegen produziert das Transkript ohne Exon 7 und verkürzte instabile SMN-Proteine25, 26). Dennoch produzieren etwa 10 % der SMN2-Kopien Transkripte in voller Länge, so dass die Erhöhung der Anzahl der SMN2-Kopien für SMA-Patienten von Vorteil ist und sich somit auf den Schweregrad der SMA auswirkt22, 27). In unserer Studie wurde die Anzahl der SMN2-Kopien bei den Patienten nicht untersucht, so dass der Zusammenhang zwischen der Anzahl der SMN2-Kopien und dem Überleben nicht bewertet werden konnte. Darüber hinaus wiesen in unserer Studie 3 Patienten die homozygote Deletion von SMN1 in Gentests nicht nach, wurden aber durch Muskelbiopsie diagnostiziert. Ausgehend von den Ergebnissen einer früheren großen Studie, die an 525 typischen SMA-Patienten durchgeführt wurde und in der das homozygote Fehlen von SMN1 bei 92 %, Punktmutationen bei 3,4 % und keine Mutation bei 4,6 %1) festgestellt wurden, ist es möglich, dass die Patienten eine Punktmutation hatten, auch wenn diese selten ist, oder eine Erkrankung in einem anderen Gen entwickelten, das nicht mit Chromosom 5q13 verbunden ist. Bei einer Punktmutation ist mindestens ein SMN1 auf einem Chromosom deletiert, so dass zum Nachweis einer Punktmutation ein quantitativer Test zur Bestimmung der Anzahl der SMN1-Kopien hilfreich sein kann1, 22). In unserer Studie wiesen 2 von 14 Patienten eine NAIP-Deletion auf, aber wir können nicht mit Sicherheit sagen, ob es einen bestimmten Zusammenhang mit dem Schweregrad der Krankheit gibt, und dieses Ergebnis ist möglicherweise auf die begrenzte Anzahl von Patienten zurückzuführen.
Bis heute ist keine Heilbehandlung für SMA bekannt. Es handelt sich um eine Krankheit, die nur palliativ behandelt werden kann. Unsere Studie hat die Einschränkung, dass nur eine kleine Anzahl von Patienten in die retrospektive Analyse einbezogen wurde und dass nur die Sterbe- und Überlebenswahrscheinlichkeit berücksichtigt wurde, ohne detaillierte Analysen zur Lebensqualität der Patienten, wie z. B. kontinuierliche Beatmung und Muskelkraft. Solche Studien zum Überleben sind jedoch hilfreich, um grundlegende Informationen für die künftige Bewertung neuer Behandlungen zu erhalten.