La enfermedad hepática puede producirse a través de varios mecanismos:
Daño al ADNEditar
Un mecanismo general, el aumento del daño al ADN, es compartido por algunas de las principales causas de enfermedad hepática. Estas causas principales incluyen la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC), el abuso del alcohol y la obesidad.
La infección viral por el (VHB) o el (VHC) provoca un aumento de las especies reactivas del oxígeno (ROS). El aumento de las ERO intracelulares se multiplica por 10.000 con la infección crónica por el VHB y por 100.000 tras la infección por el VHC. Este aumento de las ERO provoca una inflamación y un mayor aumento de las ERO. Las ROS causan más de 20 tipos de daños en el ADN. El daño oxidativo del ADN es mutagénico y también causa alteraciones epigenéticas en los lugares de reparación del ADN. Las alteraciones epigenéticas y las mutaciones afectan a la maquinaria celular que puede hacer que la célula se replique a mayor velocidad o que la célula evite la apoptosis, contribuyendo así a la enfermedad hepática. Cuando la acumulación de cambios epigenéticos y mutacionales acaba provocando un carcinoma hepatocelular, las alteraciones epigenéticas parecen tener un papel aún mayor en la carcinogénesis que las mutaciones. Sólo un gen, el TP53, está mutado en más del 20% de los cánceres de hígado, mientras que 41 genes tienen promotores hipermetilados (que reprimen la expresión génica) en más del 20% de los cánceres de hígado.
El consumo de alcohol en exceso provoca una acumulación de acetaldehído. El acetaldehído y los radicales libres generados al metabolizar el alcohol inducen daños en el ADN y estrés oxidativo. Además, la activación de los neutrófilos en la enfermedad hepática alcohólica contribuye a la patogénesis del daño hepatocelular al liberar especies reactivas de oxígeno (que pueden dañar el ADN). El nivel de estrés oxidativo y de aductos de ADN inducidos por el acetaldehído debido al consumo de alcohol no parece suficiente para causar un aumento de la mutagénesis. Sin embargo, como revisan Nishida et al., la exposición al alcohol, que provoca daños oxidativos en el ADN (que son reparables), puede dar lugar a alteraciones epigenéticas en los lugares de reparación del ADN. Las alteraciones epigenéticas de la expresión génica inducidas por el alcohol parecen conducir a una lesión hepática y, en última instancia, a un carcinoma.
La obesidad se asocia a un mayor riesgo de cáncer de hígado primario. Como se ha demostrado con ratones, los ratones obesos son propensos al cáncer de hígado, probablemente debido a dos factores. Los ratones obesos tienen un aumento de las citoquinas proinflamatorias. Los ratones obesos también tienen mayores niveles de ácido desoxicólico (DCA), un producto de la alteración de los ácidos biliares por parte de ciertos microbios intestinales, y estos microbios aumentan con la obesidad. El exceso de DCA provoca daños en el ADN e inflamación en el hígado, lo que, a su vez, puede provocar cáncer de hígado.
Otros aspectos relevantesEditar
Una forma común de enfermedad hepática es la infección viral. Las hepatitis virales, como el virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis C, pueden transmitirse verticalmente durante el parto a través del contacto con sangre infectada. Según una publicación del NICE de 2012, «alrededor del 85% de las infecciones por hepatitis B en los recién nacidos se convierten en crónicas». En los casos ocultos, el virus de la hepatitis B está presente por el ADN del VHB, pero la prueba del HBsAg es negativa. El consumo elevado de alcohol puede provocar varias formas de enfermedad hepática, como la hepatitis alcohólica, la enfermedad del hígado graso alcohólico, la cirrosis y el cáncer de hígado. En las primeras fases de la enfermedad hepática alcohólica, la grasa se acumula en las células del hígado debido al aumento de la creación de triglicéridos y ácidos grasos y a la disminución de la capacidad de descomponer los ácidos grasos. La progresión de la enfermedad puede conducir a la inflamación del hígado por el exceso de grasa en el hígado. A menudo se producen cicatrices en el hígado cuando el cuerpo intenta curarse y las cicatrices extensas pueden conducir al desarrollo de cirrosis en las etapas más avanzadas de la enfermedad. Aproximadamente el 3-10% de los individuos con cirrosis desarrollan una forma de cáncer de hígado conocida como carcinoma hepatocelular. Según Tilg, et al., el microbioma intestinal podría muy bien tener un efecto, estar involucrado en la fisiopatología, en los diversos tipos de enfermedad hepática que un individuo puede encontrar.
Contaminantes del aireEditar
Las partículas (PM) o el negro de humo (CB) son contaminantes comunes. Los siguientes factores son los efectos nocivos de la exposición del hígado bajo PM o CB. En primer lugar, tienen un efecto tóxico directo evidente en el hígado. Las sustancias químicas afectarán al metabolismo y repercutirán en la función hepática. En segundo lugar, la inflamación del hígado causada por las PM y los CB repercute en el metabolismo de los lípidos y en la enfermedad del hígado graso. En tercer lugar, PM y CB pueden translocarse del pulmón al hígado.
PM y CB pueden translocarse fácilmente del pulmón al hígado. Como son muy diversos y cada uno tiene una toxicodinámica diferente, los mecanismos detallados no están claros. Las fracciones hidrosolubles de PM son la parte más importante para la translocación de PM al hígado a través de la circulación extrapulmonar. Cuando las PM pasan a la sangre a través de los vasos sanguíneos, se combinan con las células inmunitarias, que estimularán las respuestas inmunitarias innatas. Las citoquinas proinflamatorias se liberarán y causarán la progresión de la enfermedad.