Hepatotoksisuus

• Aika
• Etnisyys ja rotu
• Sukupuoli
• Ravitsemustila
• Muutosten taustalla oleva maksasairaus
• Munuaisten toiminta
• Raskaus
• Lääkkeen kesto ja annostus
• Ensyymi-induktio
• Lääkkeen-to-lääkkeiden välinen vuorovaikutus

Lääkkeitä otetaan edelleen pois markkinoilta, koska maksatoksisuus havaitaan myöhään. Ainutlaatuisen aineenvaihduntansa ja läheisen suhteensa vuoksi ruoansulatuskanavaan maksa on altis lääkkeiden ja muiden aineiden aiheuttamille vaurioille. 75 prosenttia maksaan tulevasta verestä tulee suoraan ruoansulatuskanavan elimistä ja pernasta porttilaskimoiden kautta, jotka tuovat lääkkeet ja ksenobiootit lähes laimentamattomina. Useat mekanismit joko aiheuttavat maksavaurion tai pahentavat vaurioitumisprosessia.Monet kemikaalit vaurioittavat mitokondrioita, solunsisäistä elimistöä, joka tuottaa energiaa. Sen toimintahäiriö vapauttaa liikaa hapettimia, jotka puolestaan vahingoittavat maksasoluja. Myös joidenkin sytokromi P-450 -järjestelmän entsyymien, kuten CYP2E1:n, aktivoituminen johtaa hapetusstressiin. Maksasolujen ja sappitiehyiden solujen vaurioituminen johtaa sappihapon kertymiseen maksaan. Tämä edistää maksan vaurioitumista entisestään. Ei-parenkymaalisilla soluilla, kuten Kupfferin soluilla, rasvaa varastoivilla stellaattisoluilla ja leukosyyteillä (eli neutrofiileillä ja monosyyteillä) on myös rooli mekanismissa.

Lääkkeiden aineenvaihdunta maksassaEdit

Ihmiselimistö tunnistaa lähes kaikki huumausaineet vierasaineiksi (eli ksenobiooteiksi) ja alistaa ne erilaisille kemiallisille prosesseille (eli metabolialle), jotta ne soveltuisivat poistettaviksi. Tähän liittyy kemiallisia muunnoksia, joilla a) vähennetään rasvaliukoisuutta ja b) muutetaan biologista aktiivisuutta. Vaikka lähes kaikilla elimistön kudoksilla on jonkinlainen kyky metaboloida kemikaaleja, maksan sileä endoplasminen verkkokalvo on tärkein ”metabolinen selvityskeskus” sekä endogeenisille kemikaaleille (esim. kolesteroli, steroidihormonit, rasvahapot, proteiinit) että eksogeenisille aineille (esim. huumeet, alkoholi). Maksan keskeinen rooli kemikaalien puhdistumisessa ja muuntumisessa tekee siitä alttiin lääkkeiden aiheuttamille vaurioille.

Huumeiden aineenvaihdunta jaetaan yleensä kahteen vaiheeseen: vaihe 1 ja vaihe 2. Vaiheen 1 reaktion ajatellaan valmistelevan lääkkeen vaihetta 2 varten. Monet yhdisteet voivat kuitenkin metaboloitua suoraan vaiheessa 2. Vaiheen 1 reaktioon kuuluu hapettumista, pelkistymistä, hydrolyysiä, hydrataatiota ja monia muita harvinaisia kemiallisia reaktioita. Näillä prosesseilla on taipumus lisätä lääkkeen vesiliukoisuutta ja ne voivat tuottaa metaboliitteja, jotka ovat kemiallisesti aktiivisempia ja mahdollisesti myrkyllisiä. Suurin osa vaiheen 2 reaktioista tapahtuu sytosolissa, ja niihin liittyy konjugoituminen endogeenisten yhdisteiden kanssa transferaasientsyymien välityksellä. Kemiallisesti aktiiviset vaiheen 1 tuotteet muuttuvat tässä vaiheessa suhteellisen inertiksi ja sopiviksi eliminoitaviksi.

Endoplasmisessa retikulumissa sijaitseva entsyymiryhmä, joka tunnetaan nimellä sytokromi P-450, on tärkein maksan metaboloivien entsyymien perhe. Sytokromi P-450 on elektroninsiirtoketjun terminaalinen oksidaasikomponentti. Se ei ole yksittäinen entsyymi, vaan se koostuu läheisesti toisiinsa liittyvästä 50 isomuodon perheestä; kuusi niistä metaboloi 90 prosenttia lääkkeistä. Yksittäisten P-450-geenituotteiden monimuotoisuus on valtava, ja tämän heterogeenisuuden ansiosta maksa pystyy hapettamaan valtavan määrän kemikaaleja (mukaan lukien lähes kaikki lääkkeet) vaiheessa 1. Kolmella tärkeällä P-450-järjestelmän ominaisuudella on merkitystä lääkkeiden aiheuttamassa toksisuudessa:

1. Geneettinen monimuotoisuus:

Jokainen P-450-proteiini on ainutlaatuinen ja selittää (jossain määrin) yksilöiden välisen vaihtelun lääkeaineenvaihdunnassa. P-450-metabolian geneettiset vaihtelut (polymorfismi) on otettava huomioon, kun potilailla esiintyy epätavallista herkkyyttä tai resistenssiä lääkevaikutuksille normaaliannoksilla. Tällainen polymorfismi on myös vastuussa vaihtelevasta lääkevasteesta eri etnistä taustaa olevien potilaiden välillä.

2. Myrkkypäästöt . Entsyymiaktiivisuuden muutos:

Monet aineet voivat vaikuttaa P-450-entsyymimekanismiin. Lääkkeet ovat vuorovaikutuksessa entsyymiperheen kanssa monin tavoin. Sytokromi P-450 -entsyymiä muuttavia lääkkeitä kutsutaan joko inhibiittoreiksi tai induktoreiksi. Entsyymi-inhibiittorit estävät yhden tai useamman P-450-entsyymin metabolisen aktiivisuuden. Tämä vaikutus ilmenee yleensä välittömästi. Toisaalta induktorit lisäävät P-450-entsyymin aktiivisuutta lisäämällä sen synteesiä. Indusoivan lääkkeen puoliintumisajasta riippuen on yleensä viive ennen kuin entsyymiaktiivisuus lisääntyy.

3. Kompetitiivinen inhibitio:

Joillakin lääkkeillä voi olla sama P-450-spesifisyys ja siten ne estävät kilpailukykyisesti niiden biotransformaation. Tämä voi johtaa entsyymin metaboloimien lääkkeiden kertymiseen. Tämäntyyppinen lääkeaineinteraktio voi myös vähentää toksisen substraatin muodostumisnopeutta.

VauriomallitEdit

Kemikaalit aiheuttavat monenlaisia kliinisiä ja patologisia maksavaurioita. Biokemiallisia merkkiaineita (esim. alaniinitransferaasi, alkalinen fosfataasi ja bilirubiini) käytetään usein maksavaurion osoittamiseen. Maksavaurio määritellään joko a) ALT-pitoisuuden nousuna yli kolminkertaiseksi normaalin ylärajaan (ULN) nähden, b) ALP-pitoisuuden nousuna yli kaksinkertaiseksi ULN-arvoon nähden tai c) bilirubiinin kokonaispitoisuuden nousuna yli kaksinkertaiseksi ULN-arvoon nähden, kun siihen liittyy kohonnut ALT tai ALP. Maksavauriot luokitellaan edelleen hepatosellulaarisiin (pääasiassa alkuvaiheen alaniinitransferaasin nousu) ja kolestaattisiin (alkuvaiheen emäksisen fosfataasin nousu) tyyppeihin. Ne eivät kuitenkaan ole toisiaan poissulkevia, ja usein esiintyy sekatyyppisiä vammoja.

Lääkkeiden aiheuttamien vaurioiden aiheuttamien maksavaurioiden erityisiä histo-patologisia malleja käsitellään jäljempänä.

Vyöhykkeellinen nekroosiEdit

Tämä on yleisin lääkkeiden aiheuttaman maksasolujen nekroosin tyyppi, jossa vaurio rajoittuu suurelta osin tiettyyn vyöhykkeeseen maksalohkossa. Se voi ilmetä hyvin korkeana ALT-arvona ja vakavana maksan toiminnan häiriönä, joka johtaa akuuttiin maksan vajaatoimintaan.

Syitä ovat mm: Paracetamoli, hiilitetrakloridi

HepatiittiEdit

Tässä kuvassa hepatosellulaariseen nekroosiin liittyy tulehdussolujen infiltraatio. Lääkkeiden aiheuttamaa hepatiittia voi olla kolmea eri tyyppiä. (A) virushepatiitti on yleisin, jolloin histologiset piirteet muistuttavat akuuttia virushepatiittia. (B) fokaalisessa tai epäspesifisessä hepatiitissa lymfosyyttiseen infiltraatioon voi liittyä hajanaisia solunekroosipesäkkeitä. (C) krooninen hepatiitti on kliinisesti, serologisesti ja histologisesti hyvin samankaltainen kuin autoimmuunihepatiitti.

Syyt: (a) Virushepatiitti: Halotaani, isoniatsidi, fenytoiini (b) Fokaalinen hepatiitti: Aspiriini (c) Krooninen hepatiitti: Metyylidopa, diklofenaakki

KolestaasiEdit

Maksavaurio johtaa sapen virtauksen heikkenemiseen, ja tapauksia hallitsevat kutina ja keltaisuus. Histologiassa voi näkyä tulehdus (kolestaattinen hepatiitti) tai se voi olla bland (ilman parenkyymitulehdusta). Harvoin se voi tuottaa piirteitä, jotka muistuttavat primaarista sappikirroosia pienten sappiteiden etenevän tuhoutumisen vuoksi (kadonneiden sappiteiden oireyhtymä).

Syyt: (a) Bland: Suun kautta otettavat ehkäisypillerit, anaboliset steroidit, androgeenit (b) Tulehdukselliset: Allopurinoli, ko-amoksisyyli, karbamatsepiini (c) Ductal: Klooripromatsiini, flukloksasilliini

SteatoosiEdit

Hepatotoksisuus voi ilmetä triglyseridien kertymisenä, joka johtaa joko pienipisaraisiin (mikrovesikkelisiin) tai suuripisaraisiin (makrovesikkelisiin) rasvamaksaan. On olemassa erillinen steatoosityyppi, jossa fosfolipidien kertyminen johtaa samanlaiseen kuvioon kuin sairauksissa, joissa on perinnöllisiä fosfolipidiaineenvaihdunnan vikoja (esim. Tay-Sachsin tauti)

Syyt: (a) Mikrovesikulaarinen: Aspiriini (Reyen oireyhtymä), ketoprofeeni, tetrasykliini (erityisesti jos vanhentunut) (b) Makrovesikkelit: Parasetamolifeeni, metotreksaatti (c) Fosfolipidoosi: Amiodaroni, totaalinen parenteraalinen ravitsemus (d) Viruslääkkeet: nukleosidianalogit (e) Kortikosteroidi (f) Hormonaaliset: Tamoksifeeni

GranulomaEdit

Lääkkeiden aiheuttamiin maksagranuloomiin liittyy yleensä granuloomia muissa kudoksissa, ja potilailla on tyypillisesti systeemisen vaskuliitin ja yliherkkyyden piirteitä. Tähän on yhdistetty yli 50 lääkettä.

Syyt: Allopurinoli, fenytoiini, isoniatsidi, kiniini, penisilliini, kinidiini

Vaskulaariset vauriot Muokkaa

Nämä johtuvat verisuonten endoteelin vaurioitumisesta.

Syyt: Venoocclusive disease: Kemoterapeuttiset aineet, puskatee Peliosis hepatis: Anaboliset steroidit Maksalaskimotromboosi: Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet

NeoplasmEdit

Neoplasmoja on kuvattu pitkäaikaisen altistumisen yhteydessä joillekin lääkkeille tai toksiineille. Hepatosellulaarinen karsinooma, angiosarkooma ja maksan adenoomat ovat yleensä raportoituja.

Syyt: Vinyylikloridi, yhdistetty oraalinen ehkäisypilleri, anabolinen steroidi, arseeni, torotrasti.