PMC

Keskustelu

Synkronisten primaaristen munasarja- ja kohdun limakalvosyöpien erottaminen yhdestä disseminoituneesta syövästä perustuu seuraaviin Scullyn ym. kuvaamiin patologisiin kriteereihin. ja joita laitoksemme patologit käyttävät:

1. kasvainten histologinen erilaisuus (kolmella potilaallamme);

2. endometriumin kasvaimessa ei ole myometriumin invaasiota tai se on vain pinnallinen;

3. ei kohdun limakalvon kasvaimen verisuonitilan invaasiota;

4. tyypillistä kohdun limakalvon hyperplasiaa esiintyy lisäksi;

5. ei muita merkkejä kohdun limakalvon kasvaimen leviämisestä;

6. munasarjakasvain yksipuolinen (80-90 % tapauksista, mutta meidän sarjassamme vain 50 %);

7. munasarjakasvaimet sijaitsevat pääasiassa parenkyymissä;

8. ei verisuonitilan invaasiota, pintaimplantteja tai vallitsevaa hilarista sijaintia munasarjassa;

9. ei muita viitteitä munasarjakasvaimen levinneisyydestä;

10. munasarjojen endometrioosia esiintyy.

Taudin kliininen kulku otetaan myös huomioon .

Tällä hetkellä tutkitaan joidenkin molekyylipiirteiden, kuten heterotsygotian menetyksen (LOH), kromosomi X:n klonaalisen inaktivoitumisen tai mikrosatelliitti-instabiilisuuden (MI), arvoa diagnostiikassa, mutta yksiselitteistä tietoa ei ole vielä olemassa. Esimerkiksi kahden kasvaimen erilaiset LOH-mallit eivät välttämättä osoita niiden erilaista klonaalista alkuperää, sillä ne voivat edustaa saman heterogeenisen kasvaimen kaukaisia fragmentteja. Toisaalta kromosomi X:n inaktivoitumisen identtisiä kuvioita havaittiin kahdessa eri solukloonissa 50 prosentissa tutkituista tapauksista .

PtEN/MMAC1:n (ch10q23) mutaatioita havaitaan usein potilailla, joilla on tyypin I endometriumsyöpä . Endometrioidinen adenokarsinooma on yleisin histologinen tyyppi potilailla, joilla on synkroninen primaarinen munasarja- ja endometriumsyöpä . Lin et al. ehdottavat, että samat PTEN-mutaatiot ja LOH 10q23-alueella sekä munasarja- että kohdun limakalvon kasvaimissa viittaavat siihen, että ne ovat yksi levinnyt syöpä. Esimerkiksi hormonaalisilla tekijöillä voi olla merkitystä kasvainten synnyssä . Siksi patologiset piirteet ovat edelleen diagnostiikan perusta, ja molekulaaristen ja geneettisten merkkiaineiden arvoa ei vielä tunneta .

Synkroniset primaariset munasarja- ja endometriumsyövät diagnosoidaan nuoremmalla iällä, ja niitä todetaan 2-10 kertaa useammin kuin mitä yksittäisen munasarja- tai endometriumsyövän sairastuvuusasteeseen nähden voisi odottaa. Nämä tiedot viittaavat joihinkin geneettisiin alttiuksiin synkronisille syöville .

Kummallekin munasarja- ja endometriumsyövälle on tyypillistä Lynchin oireyhtymä – sairaus, joka johtuu DNA:n epäsovitusten korjausgeenien (MMR) viasta, joka johtaa mikrosatelliitti-instabiliteettiin . Soliman et al. seuloivat 102 potilasta, joilla oli synkroninen munasarja- ja endometriumsyöpä, tyypillisten MSH2-, MSH6- ja MLH1-mutaatioiden varalta. Heistä 7 prosenttia täytti Lynchin oireyhtymän molekulaariset tai kliiniset kriteerit – heillä oli aiempi oireyhtymälle tyypillinen syöpä tai sairastunut ensimmäisen asteen sukulainen. Tämä tutkimus osoitti, että synkroniset munasarja- ja endometriumsyövät liittyvät useimmissa tapauksissa muihin geneettisiin tai ympäristötekijöihin kuin Lynchin oireyhtymään. Esimerkiksi TP53-geenin mutaatiot tai p53:n alasäätäjää koodaavan MDM2-geenin polymorfismi ovat mukana endometriumsyövän patogeneesissä. Näin ollen molekyylitestaus olisi rajoitettava naisiin, joilla on suvussa tai henkilökohtaisessa historiassa aiempi syöpä, joka on oireyhtymälle ominainen. Tutkimuksessamme yhdelläkään potilaista ei ollut dokumentoitua Lynchin oireyhtymää.

Kirjallisuuden mukaan useimmilla synkronista syöpää sairastavilla potilailla on endometriumsyövälle tyypillisiä oireita . Yleisimmin raportoituja oireita ovat epänormaali emätinverenvuoto (42-70 %), alavatsakipu (17-44 %), lantiossa tunnusteltava kasvain (28-40 %) ja kohonnut seerumin CA125-pitoisuus (65 %) .

Sarjassamme epänormaalia emätinverenvuotoa havaittiin 6 potilaalla, tunnusteltavissa oleva lantion kasvain – 5 potilaalla, vatsakipu – 4 potilaalla, kivulias jalka – 1 potilaalla, painonlasku – 2 potilaalla ja ummetus – 1 potilaalla. Seerumin CA125-pitoisuuden nousua havaittiin 6 tapauksessa.

Kuten aiemmin mainittiin, synkronisia syöpiä esiintyy nuoremmilla potilailla kuin yksittäisiä syöpiä . Oranratanaphan et al. vertasivat kliinisiä ja patologisia piirteitä sekä eloonjäämistä potilailla, joilla oli synkronisia syöpiä ja yksittäisiä munasarjoihin levinnyttä endometriumsyöpää. Potilaat, joilla oli synkronisia syöpiä, olivat nuorempia (47-vuotiaita vs. 56-vuotiaita). Muiden kirjoittajien mukaan synkronisia kasvaimia sairastavien potilaiden mediaani-ikä oli 47-55.

Sarjassamme potilaiden iän vaihteluväli oli 48-62 ja mediaani-ikä 56 vuotta. Vertailun vuoksi mainittakoon, että Lodzin piirin munasarjasyöpäpotilaiden populaatiossa mediaani-ikä oli 52 vuotta (vaihteluväli 25-79) .

Oranratanaphanin ym. tutkimuksessa potilaat, joilla oli synkronisia syöpiä, diagnosoitiin varhaisemmassa vaiheessa verrattuna potilaisiin, joilla oli vain yksi syöpä. Heillä oli myös matalampi histologinen luokitus. Kaikilla synkronisia syöpiä sairastavilla potilailla oli kohdun limakalvosyövän I-vaihe, ja 85 prosentilla heistä oli myös munasarjasyövän varhaisvaihe.

Toisilla kirjoittajilla molempien pahanlaatuisten syöpien vaiheet olivat munasarjasyövän osalta: IA – 11-71 %, IB – 9 %, IC – 16-39 %, II – 9-22 %, III – 21 %, ja kohdun syövän osalta: IA – 37-42%, IB – 32-47%, IC – 4%, II – 8%, IIIA – 9%, IIIC – 9% . Potilaista 56 %:lla molemmat kasvaimet diagnosoitiin I-vaiheessa.

Potilaiden sarjassamme vaihe oli:

• munasarjasyövän osalta: IA kahdella potilaalla, IC kolmella potilaalla, IIA, IIB ja IIIB yksittäisillä potilailla, IIIC – kahdella potilaalla;

• kohdun syövän osalta:

Kahdella potilaalla molemmat syövät todettiin IA-vaiheessa. Piirissämme yksittäisen munasarjasyövän saaneet potilaat diagnosoitiin vaiheissa: I – 15 %, II – 9 %, III – 64 %, IV – 12 % .

Endometrioidisyöpä on harvinainen histologinen munasarjasyöpätyyppi, ja sen ajatellaan kehittyvän samoissa olosuhteissa kuin endometriumsyöpä. Signorellin ym. mukaan synkronisia syöpiä sairastavilla potilailla endometrioidityyppi tai sekatyyppi, jossa on endometrioidikomponentti, on vallitseva. Ma ym. raportoivat, että tämä histologinen tyyppi todettiin 69,8 prosentilla potilaista munasarjassa. Potilaista 46-88 %:lla oli endometrioidinen karsinooma sekä kohdussa että munasarjassa .

Munasarjojen endometrioosilla voi olla merkitystä endometrioidisen munasarjasyövän kehittymisessä. Joidenkin kirjoittajien mukaan munasarjojen endometrioosia esiintyi samanaikaisesti endometrioidisen munasarjasyövän kanssa 22-59 %:lla potilaista .

Sarjassamme munasarjojen endometrioidista histologiaa havaittiin seitsemällä potilaalla kymmenestä. Muita munasarjasyöpätyyppejä olivat: papillaarinen kystadenokarsinooma, limainen adenokarsinooma ja erilaistumaton karsinooma. Vertailun vuoksi todettakoon, että piirimme yksittäistä munasarjasyöpää sairastavilla potilailla endometrioidinen tyyppi diagnosoitiin vain 14,3 prosentissa tapauksista ja seroosinen histologia vallitsi (30,7 %). Kaikilla potilaillamme, joilla oli synkronisia syöpiä, oli endometrioidinen syöpä kohdun limakalvolla.

Kirurginen toimenpide on pakollinen kohdun limakalvon ja munasarjojen syöpien leikkauskelpoisissa vaiheissa. Optimaalinen leikkauslaajuus endometriumsyövässä kattaa panhysterektomian, peritoneaalisytologian ja lantion lymfadenektomian. Jos kyseessä ovat vatsan etäpesäkkeet, paraaortan lymfadenektomia, omentektomia ja metastasektomia ovat aiheellisia. Tämä laajennettu leikkaus on aina aiheellinen potilaille, joilla on leikkauskelpoinen munasarjasyöpä. Nykyään endometriumsyövän tapauksessa laparotomian sijasta tehdään usein laparoskooppinen hysterektomia (TLH), johon liittyy lymfadenektomia. Tähän toimenpiteeseen liittyviä etuja ovat lyhyempi sairaalassaoloaika ja vähemmän komplikaatioita, mutta sen tärkeimpiä haittoja ovat leikkauksen pidempi kesto ja kalliimmat välineet .

Synkronista syöpää sairastavien potilaiden adjuvanttihoitoa koskevia ohjeita ei ole vielä vahvistettu. Kliinisessä käytännössä se on yleensä kooste vastaavien syöpien hoito-ohjeista. Kemoterapia on indikoitu kaikille munasarjasyövän sairastaneille potilaille lukuun ottamatta vaiheen IA/B asteen 1 potilaita. Kohdun limakalvosyöpää sairastavilla potilailla kemoterapia on indikoitu vain silloin, kun etämetastaasien riski on suuri (aste 3, kirkassoluinen tai papillaarinen seroottinen histologinen tyyppi – tyypin II karsinoomat, parametriumin osallistuminen tai etäpesäkkeet imusolmukkeisiin). Munasarjasyöpäpotilailla vakiosytostaattihoito perustuu platinayhdisteeseen yhdistettynä paklitakseliin, endometriumsyöpäpotilailla suositellaan myös doksorubisiinia . Tärkeä osa kohdun limakalvosyövän liitännäishoitoa on sädehoito, joka on tarkoitettu potilaille, joilla on vaihe IA G3 tai vaiheet IB-II . Vaiheissa I-II olevilla potilailla, joilla on muita negatiivisia ennustetekijöitä ja joita hoidetaan adjuvantti sädehoidolla, harkitaan joskus myös kemoterapiaa. Adjuvantti ulkoinen sädehoito on tehokas lantion alueen epäonnistumisia vastaan, mutta valitettavasti siihen liittyy vakavia varhais- ja myöhäistoksisuuksia. Adjuvantti emättimen brakyterapia on hyvä keino ehkäistä emättimen uusiutumisia, mutta postoperatiivinen sädehoito ei paranna kokonaiselossaoloaikaa.

Adjuvanttihoidon valinta useimmissa synkronisten syöpien tapauksissa riippuu munasarjasyövän vaiheesta ja asteesta, koska tälle kasvaimelle on ominaista huonompi ennuste ja suurempi uusiutumisriski. Potilailla, joilla on IA-vaiheen kohtusyöpä, 5 vuoden uusiutumisriski on alle 10 %, potilailla, joilla on korkeampi luokitus (G2-3) tai IB-IIIA-vaiheessa se on arviolta 15 % . Aikaisemmat tiedot osoittavat, että munasarjasyövän saaneilla potilailla, jotka leikattiin ilman kemoterapiaa, viiden vuoden elossaololuku oli 67 % I-vaiheessa, 24 % II-vaiheessa ja 1 % III- ja IV-vaiheissa.

Sädehoidon käyttö synkronista syöpää sairastavilla potilailla, joita hoidetaan adjuvantti-sytostaattihoidolla, on kiistanalaista. Maggin ym. mukaan potilaat, joilla on kohdun limakalvosyöpä ja suuri uusiutumisriski (vaiheet IB-II, aste G3 tai vaihe III), saivat sytostaattihoidosta, jossa käytettiin sisplatiinia, doksorubisiinia ja syklofosfamidia, saman hyödyn kokonaiseloonjäämisen ja uusiutumisesta vapaan eloonjäämisen suhteen kuin sädehoidosta. Sädehoito viivästytti paikallisia uusiutumisia ja kemoterapia viivästytti etäpesäkkeitä, mutta erot eivät olleet tilastollisesti merkittäviä. Susumu ym. kuitenkin raportoivat, että adjuvantti kemoterapia oli hyödyllisempi kuin sädehoito suuren riskin potilailla.

Toisaalta Hogberg ym. kahden kliinisen tutkimuksen NSGOEC-9501/EORTC-55991 ja MaNGO ILIADE-III perusteella, joissa verrattiin peräkkäistä adjuvanttista kemosädehoitoa ja sädehoitoa potilailla, joilla oli leikkauskelpoinen kohdun limakalvosyöpä ja suuri uusiutumisriski, osoitti, että yhdistelmähoito pidentää uusiutumasta vapaata eloonjäämisaikaa ja syöpäspesifistä eloonjäämisaikaa, mutta näissä tutkimuksissa oli mukana potilaita, joilla oli yksittäinen kohdun limakalvosyöpä, ja sytostaattihoito oli erilaista kuin paklitakseli-karboplatiinin yhdistelmä.

Eri kirjoittajien mukaan 60-80 % potilaista, joilla oli synkroninen syöpä, hoidettiin adjuvantti-sytostaattihoidolla, 2-13 % – sädehoidolla, 4-28 % – solunsalpaajahoidolla ja sädehoidolla ja 2 % – ilman adjuvanttihoitoa .

Sarjassamme kaikki potilaat saivat adjuvantti-sytostaattihoitoa munasarjasyövän vuoksi, yksikään heistä ei saanut adjuvantti-sädehoitoa.

Eri kirjoittajien mukaan synkronisia syöpiä sairastavilla potilailla viiden vuoden eloonjäämisprosentti on 71-96 % . Oranratanaphanin ym. tutkimuksessa synkronisia syöpiä sairastavien potilaiden ja yksittäistä kohdun limakalvosyöpää sairastavien potilaiden 5 vuoden uusiutumattomien elossaoloprosentti ja kokonaiselossaoloprosentti olivat 64,2 % vs. 41,5 % (p = 0,17) ja 92,8 % vs. 48,5 % (p = 0,036).

Sarjassamme mediaaniseuranta-aika oli 13 kk (vaihteluväli 3 – 53 kk). Yhdellä potilaalla todettiin relapsi, yksi potilas hävisi seurannasta. Muut potilaat ovat elossa ilman uusiutumista. Vertailun vuoksi mainittakoon, että piirimme munasarjasyöpäpotilailla viiden vuoden taudista vapaa elossaoloprosentti on 61,3 % ja kokonaiselossaoloprosentti 48,1 % .