KESKUSTELU
Havaitsimme merkittävän HPA-akselin suppression esiintyvyyden lapsilla, jotka käyttivät ICS-valmistetta astman hoitoon (9,3 %). Kaikissa tapauksissa lapset saivat keskisuuria tai pienempiä ICS-annoksia (vaihteluväli: 200 μg/vrk – 500 μg/vrk flutikasonia tai vastaavaa). Lisäksi päivittäinen ICS-annos ennusti HPA-akselin suppressiota, sillä 250 μg/vrk:n lisäys vastasi noin 50 prosentin lisäystä HPA-akselin suppression todennäköisyyteen. Tärkeää on, etteivät muut kliiniset tekijät pystyneet ennustamaan suppressiota tunnistetuissa tapauksissa verrattuna lapsiin, joiden HPA-akseli oli normaali, eikä lääketyypillä tai annoksen kestolla ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta. Astman arvioitu esiintyvyys kanadalaislapsilla on 8-15 %, mikä osoittaa, että tämä on merkittävä kliininen ongelma lapsuusiän astmaa hoitaville lääkäreille (20).
Tämän kirjallisuuskatsauksen ja sitä seuranneen tutkimuksen sysäyksenä oli astmaklinikaltamme tulleen lapsen tulo päivystyspoliklinikalle sairauden aikana, jolloin hänellä esiintyi merkittävää hypoglykemiaa keskisuurella ICS-annoksella. Vuonna 2004 annetuissa Kanadan lasten astman konsensusohjeissa määriteltiin pieni, keskisuuri ja suuri ICS-annos kloorifluorihiilibeklometasonidiproprionaatilla, lääkkeellä, jota ei ole ollut saatavana käyttöön Kanadassa vähään aikaan (2). Kanadan uudemmissa konsensusohjeissa määritellään annosluokat fluorihiilivetyalkaanin (HFA) beclometasonidipropionaatin (ultrahieno hiukkanen) perusteella (4). Keskimääräinen annos 6-11-vuotiaille lapsille on 201 μg/vrk – 400 μg/vrk HFA-beklometasonidiproprionaattia (201 μg/vrk – 500 μg/vrk flutikasonia). Keskimääräinen annos yli 12-vuotiaille lapsille on 251 μg/vrk – 500 μg/vrk HFA-balkometasonidipropionaattia (vastaa flutikasonia). Kansainväliset ohjeet heijastavat tätä luokittelujärjestelmää (1).
Kirjallisuuskatsauksessa löydettiin yksi julkaistu tutkimus, jossa mitattiin HPA-akselin suppression esiintyvyyttä ICS-hoitoa saavilla lapsilla (15). Yhdeksällä lapsella 26:sta (35 %) todettiin suppressiota, joka tunnistettiin kultaisella metyraponitestillä. Toisin kuin tässä tutkimuksessa, tässä tutkimuksessa tutkittiin vain budesonidin käyttöä, eikä nykyisen ICS-annoksen vaikutusta havaittu. Samoin kumulatiivinen ICS-annos ei ennustanut HPA-akselin suppressiota, mutta sen havaittiin olevan tilastollisesti merkitsevä, kun se yhdistettiin nasaalisen steroidiannoksen/m2 kanssa. Vaikka emme löytäneet samanaikaisen nasaalisen steroidin käytön vaikutusta, se on tärkeä tekijä harkittaessa kokonaissteroidiannosta astmaa sairastavilla lapsilla. Lisäksi havaitsimme hieman alhaisemman esiintyvyyden (9,3 %) eri ICS-tyypeillä, ja tarkemman arvion saamiseksi tarvitaan suurempia tutkimuksia. Ei ehkä ole yllättävää, ettemme havainneet suppressiota budesonidia käyttävillä lapsilla, koska otoksessamme vain neljä lasta käytti sitä.
Zöllner (16) on käynyt laajasti läpi saatavilla olevan kirjallisuuden basaalisten lisämunuaisten toimintakokeiden ja dynaamisten HPA-akselin toimintakokeiden käytöstä. Lisämunuaisten toiminnan basaalitesteillä (mukaan lukien plasman, syljen ja virtsan kortisoli) ei pystytä tunnistamaan lapsia, jotka eivät pysty reagoimaan riittävästi stressiin, mutta niitä voidaan käyttää seulonnassa. Käytettävissä olevista HPA-akselin toimintaa mittaavista dynaamisista testeistä metyraponitestiä ja insuliinin sietotestiä voidaan pitää kultaisina standardeina (16). Ensin mainittua ei kuitenkaan ole saatavilla useimmilla paikkakunnilla, ja jälkimmäistä käytetään harvoin, koska testeistä on raportoitu aiheutuneen kuolemantapauksia (21). Lisäksi insuliinin sietotesti on vasta-aiheinen potilaille, joilla on epilepsia ja sydänsairaus, sekä alle viisivuotiaille lapsille (22). ACTH-stimulaatiotesti on hyvä vaihtoehtoinen lisämunuaisten toimintakyvyn testi. On tärkeää, että tavanomaista 250 μg:n annosta pidetään suprafysiologisena (7) ja se voi johtaa vääriin negatiivisiin tuloksiin. Siksi valittiin matala-annoksinen testi, joka saattaa olla herkempi havaitsemaan lievää tai kehittyvää HPA-akselin suppressiota (23).
Tutkimuksen aloittamisen jälkeen pienessä (n=26) pilottitutkimuksessa tunnistettiin aamuseerumin ACTH-testi mahdolliseksi HPA-akselin suppression seulontatestiksi (24). ACTH:n puoliintumisaika on kuitenkin lyhyt, mikä edellyttää tiukkaa testausprotokollaa. Kirjoittajat myöntävät, että siitä olisi hyötyä vain suurissa keskuksissa, joissa on näytteenotto- ja käsittelyprotokollat tuntevat tilat paikan päällä. Vaikka seerumin aamuseerumin kortisolitasoa ei suositeltu seulontatarkoituksiin, se korreloi heikosti HPA-akselin suppressioon, joka havaittiin kultaisella metyraponitestillä (r=0,33, P=0,10)(24). Aamuseerumin kortisolitesti on helposti useimpien lääkäreiden saatavilla Kanadassa. Testin spesifisyys on korkea (lähes 100 %, kun raja-arvona käytetään 83 nmol/l), mutta herkkyys on heikko (noin 60 %), ja tulokset ovat alttiita sekä fysiologiselle että patologiselle vaihtelulle (14,16). Käytimme aamun seerumin kortisolitasoa tunnistamaan lapset, joilla oli mahdollinen HPA-akselin suppressio, ja tästä syystä on saattanut jäädä huomaamatta lapsia, joilla oli suppressio. Pieniannoksinen ACTH-stimulaatiokoe on sopiva jatkokoe suppression seulontakokeille. Se on saatavilla useimmissa lasten astmakeskuksissa Kanadassa, ja sen herkkyys HPA-akselin suppression havaitsemisessa on suuri (noin 90 %) (14). Tärkeää on, että tämän testin spesifisyys vaihtelee kirjallisuudessa; eräässä tuoreessa tutkimuksessa (25) se vaihtelee 58 prosentista noin 90 prosenttiin (14), eikä väärien positiivisten tulosten mahdollisuutta voida sulkea pois. Siitä huolimatta aamun seerumin kortisolitasojen mittaaminen nostaa potilaiden ennakkotodennäköisyyttä, ja yhdessä molemmat testit edustavat käytännöllistä lähestymistapaa.
Toisessa kirjallisuustutkimuksessa kartoitettiin Yhdistyneessä kuningaskunnassa lastenlääkäreitä ja endokrinologeja, jotka kirjasivat lisämunuaiskriisitapauksia (12). Kirjoittajat raportoivat HPA-akselin dynaamisella testauksella vahvistetun lisämunuaiskriisin esiintymistiheyden olevan 4,7 %. Toisin kuin tässä tutkimuksessa, tapaukset liittyivät suuriin ICS-annoksiin (500 μg/vrk – 2000 μg/vrk flutikasonia tai vastaavaa annosta). Nykyisissä eurooppalaisissa ohjeissa suositellaan seulomaan lapset, jotka saavat ≥400 μg/vrk flutikasonia tai vastaavaa annosta (26). Tuoreemmassa pohjoisamerikkalaisessa ohjeessa suositellaan, että seulontaa harkitaan lapsilla, jotka saavat ≥500 μg/vrk flutikasonia, joilla on mitä tahansa oireita ICS-annoksesta riippumatta, jotka ovat saaneet suun kautta otettavaa kortikosteroidia pidempään kuin kaksi viikkoa peräkkäin, lapsilla, jotka ovat saaneet suun kautta otettavaa steroidia useamman kerran yli kolmen viikon ajan edellisen kuuden kuukauden aikana, ja lapsilla, jotka saavat suuria ICS-annoksia (14). Tämän tutkimuksen tulokset tukevat näitä ohjeita ja lisäävät pohdintaa keskisuuria annoksia saavien seulonnasta oireista riippumatta.
Kaikkiin toimiin olisi ryhdyttävä ICS:n annoksen pienentämiseksi pienimpään tehokkaaseen annokseen, jolla voidaan saavuttaa astmaoireiden hallinta. Yhdistetyn pitkävaikutteisen beeta-agonistin käyttö ICS:n kanssa ei ollut yhteydessä HPA-akselin suppression esiintymiseen tässä tutkimuksessa, ja on mahdollista, että sen samanaikaisella käytöllä voitaisiin saavuttaa pienempi tehokas annos. Aloitusannoksina olisi käytettävä matala-annoksisia ICS-valmisteita, ja nykyiset kanadalaiset ohjeet tukevat pikemminkin lisähoidon käyttöä kuin ICS-annoksen nostamista yli 250 μg/vrk flutikasonia tai vastaavaa ja varmasti yli 500 μg/vrk (4). Lisäksi havaitsimme, että flutikasonilla ei ollut merkitsevää suuntausta HPA-akselin suppressioon. Tämä havainto on huolestuttava, kun otetaan huomioon flutikasonin suuri käyttöprosentti käytännössä, ja se saattaa johtua lääkkeen suuremmasta lipofilisyydestä ja suuresta hiukkaskoosta verrattuna muihin saatavilla oleviin yhdisteisiin (27,28). Tätä havaintoa on tutkittava tulevissa suuremmissa tutkimuksissa.
Aiemmassa tapausraportissa todettiin neljä lasta, joilla oli flutikasoni-ICS:n aiheuttama lisämunuaissuppressio, joka parani siirryttäessä käyttämään klesonidia (29). Tästä syystä kiksesonidia on suositeltu tässä tilanteessa (14,29). Vaikka nykyisessä kirjallisuudessa ei ole raportteja kiksesonidin haittavaikutuksista, tutkimuksessamme kahdella lapsella todettiin HPA-akselin suppressio kiksesonidilla, mikä on ensimmäinen kuvattu tapaus. Näin ollen, vaikka kiksesonidista saattaa olla hyötyä HPA-akselin suppression yhteydessä, tarvitaan todennäköisesti lisätutkimuksia sen tarkasta roolista hoidossa.
Tässä tutkimuksessa oli useita rajoituksia. Ensinnäkin, vaikka ICS:n annoksen kesto kirjattiin, ICS-hoidon kokonaispituutta diagnoosista lähtien ei tiedetty. Näin ollen ICS:n käytön kumulatiivinen vaikutus saattoi esiintyä otoksessamme huolimatta sisäänottokriteereistämme (vähintään kolmen kuukauden vakaa annostelu ja oraalisen steroidin käytön puuttuminen kolmen edellisen kuukauden aikana). Vaikka suun kautta otettavien steroidien käytöllä voi olla pitkäaikaisia vaikutuksia HPA-akseliin (jopa vuoden ajan) (30), tätä poissulkukriteeriä ei sovellettu, koska se olisi rajoittanut otoskokoa ja pidentänyt tämän tutkimuksen rekrytointiaikaa. Tämä tekijä tutkittiin kuitenkin tutkimuksen päätyttyä (taulukko 3). Toiseksi astman vaikeusastetta ei mitattu jokaiselta potilaalta. Keskuksessamme aiemmin tehdyssä tarkastuksessa todettiin kuitenkin, että suurimmalla osalla lapsista astman vaikeusaste oli ”kohtalaisen jatkuva” (1,17). Lisäksi 96 prosenttia tarkastukseen osallistuneista potilaista hoidettiin Global Initiative for Asthma (GINA) -järjestön julkaisemien vakiintuneiden ohjeiden mukaisesti (1), mikä osoittaa, että keskuksessa noudatetaan yleisesti ottaen hyviä ohjeita. Näin ollen tulokset kuvastavat lähinnä vain toissijaisen lähetteen saanutta keskusta, johon kuuluu potilaita, joiden astma ei ollut aiemmin hallittavissa tai joita oli vaikea hoitaa perhelääkärin toimesta. Kolmanneksi, aamuseerumin kortisolitasotestin herkkyys on heikko, eivätkä normaalit arvot sulje pois HPA-akselin suppressiota. Tämän vuoksi esiintyvyys voi olla varovainen arvio, koska useammalla lapsella voi olla epänormaali ACTH-stimulaatiokoe, mutta aamuseerumin kortisolipitoisuus voi olla normaalialueella. Tulevissa suuremmissa tutkimuksissa olisi pyrittävä testaamaan HPA-akselin dynaaminen testaus kaikilla tutkimukseen osallistuvilla.