Yksi niistä kysymyksistä, joita lääketeollisuuden ulkopuoliset ihmiset kysyvät minulta useimmiten, on se, ovatko geneeriset lääkkeet todella samanlaisia kuin alkuperäiset merkkilääkkeet. Vastaukseni on aina ollut sama: kyllä, ne ovat. Vastaus on edelleen sama, mutta minun on muutettava sitä hieman, koska juuri nyt tapahtuu poikkeus. Päivitys: kommenttiosioon on ilmestynyt lisää poikkeuksia.
Valitettavasti ”juuri nyt” tarkoittaa tässä tapauksessa ”viimeisten viiden vuoden aikana”. Ongelma tässä on bupropioni (tuotenimi Wellbutrin), tunnettu masennuslääke. Sen geneerinen versio tuli markkinoille vuonna 2006, ja se kävi läpi tavanomaisen FDA:n tarkastuksen. Geneeristen lääkkeiden kohdalla suuri kysymys on bioekvivalenssi: tuottavatko ne samaa ainesosaa samalla tavalla kuin alun perin hyväksytty lääke ja formulaatio? Virasto edellyttää, että geneerisiä lääkkeitä koskevissa hakemuksissa on osoitettava tämä omalle versiolleen.
Bupropionin/Wellbutriinin kohdalla tapausta mutkistaa kaksi hyväksyttyä annosta, 150 mg ja 300 mg. Suurempaan annokseen liittyy kouristuskohtausten riski, minkä vuoksi FDA myönsi poikkeusluvan sen testaamiseen – se ekstrapoloi sen sijaan 150 mg:n tiedot. Juuri tässä vaiheessa punaiset liput alkoivat hälyttää. Virasto alkoi lähes välittömästi saada raportteja 300 mg:n geneerisen annoksen aiheuttamista ongelmista. Monissa tapauksissa nämä ongelmat (tehon puute ja/tai lisääntyneet haittavaikutukset) korjaantuivat, kun potilaat siirtyivät takaisin alkuperäiseen valmisteeseen. Tuossa linkissä esitetään myös faraamakokineettiset tiedot, joissa verrataan kahta 150 mg:n annosta (merkkituotetta ja rinnakkaisvalmistetta), joissa osoittautui olevan joitakin eroja, lähinnä maksimipitoisuuden saavuttamiseen kuluneessa ajassa (rinnakkaisvalmiste alkoi vaikuttaa hieman nopeammin).
Kuten tuosta linkistä käy ilmi, FDA päätti kuitenkin tuolloin, että masennuksen (ja masennuslääkehoidon) monimutkaisen kliinisen kulun vuoksi se ei voinut syyttää raportoiduista ongelmista kahta 300 mg:n valmisteiden välistä eroa. Suuri määrä potilaita käytti kumpaakin, ja raportoitujen ongelmien määrä olisi voinut selittyä tavanomaisilla vaihteluilla:
FDA pitää bupropion XL 300 mg:n geneeristä muotoa (Teva Pharmaceuticals) bioekvivalenttina ja terapeuttisesti vastaavana (vaihdettavissa Wellbutrin XL 300 mg:n kanssa). Vaikka näiden kahden formulaation farmakokineettisissä profiileissa on pieniä eroja, ne eivät ole vakiintuneiden vastaavuusrajojen ulkopuolella eivätkä poikkea muista tehokkaiksi tiedetyistä bupropionivalmisteista. Vakavan masennuksen toistuva luonne tarjoaa tieteellisesti järkevän selityksen raporteille tehon puutteesta geneeriseen valmisteeseen siirtymisen jälkeen. Vaihdon jälkeen raportoidut haittavaikutukset (esim. päänsärky, ruoansulatuskanavan häiriöt, väsymys ja ahdistuneisuus) olivat suhteellisen vähäisiä ja tyypillisiä haittavaikutuksia, joita raportoitiin lääke- ja lumelääkeryhmissä useimmissa kliinisissä tutkimuksissa. .
Mutta he näyttävät muuttaneen mieltään tämän suhteen. Näyttää siltä, että raportteja tuli edelleen, ja ne liittyivät useimmiten Tevan markkinoimaan (ja Impax Pharmaceuticalsin valmistamaan) geneeriseen versioon. Edellä lainaamani FDA:n sivu ei ole päivätty, mutta se näyttää olevan peräisin vuoden 2007 loppupuolelta. Kuten kävi ilmi, virasto pyysi tuolloin Tevaa tekemään puuttuvan bioekvivalenssitutkimuksen 300 mg:n valmisteensa kanssa. Katso Q12 tällä sivulla:
FDA jatkoi markkinoille saattamisen jälkeisten raporttien tarkastelua koko vuoden 2007 ajan. Ottaen huomioon tehon puutetta koskevat raportit FDA pyysi marraskuussa 2007 Impax/Tevaa tekemään bioekvivalenssitutkimuksen, jossa Budeprion XL 300 mg:aa verrataan suoraan Wellbutrin XL 300 mg:aan. Tutkimusprotokollaan oli määrä ottaa mukaan potilaita, jotka ilmoittivat ongelmista siirryttyään Wellbutrin XL 300 mg:sta Budeprion XL 300 mg:aan. Impax/Teva aloitti tutkimuksen, mutta lopetti sen loppuvuodesta 2011 ilmoittaen, että huolimatta ponnisteluista potilaiden rekrytoimiseksi Impax/Teva ei kyennyt rekrytoimaan merkittävää määrää potilaita, joita asia koski.
Virasto sai ilmeisesti edelleen ilmoituksia ongelmista, koska se päätyi lopulta tekemään oman tutkimuksensa, mikä on harvinainen toimenpide. Tämä käynnistyi ennen kuin Teva luopui virallisesti tutkimuksestaan, mikä antaa vaikutelman, että FDA ei odottanut heiltä siinä vaiheessa mitään hyödyllistä:
Vuonna 2010 FDA päätti sponsoroida bioekvivalenssitutkimuksen, jossa verrataan Budeprion XL 300 mg:aa ja Wellbutrin XL 300 mg:aa keskenään Wellbutrin XL 300 mg:aan, koska biologista samanarvoisuutta koskevien tietojen hankkiminen oli kansanterveydellisesti tärkeää. FDA:n sponsoroimaan tutkimukseen osallistui 24 tervettä aikuista vapaaehtoista, ja siinä tutkittiin näiden kahden lääkevalmisteen imeytymisnopeutta ja -laajuutta paasto-olosuhteissa. Kyseisessä tutkimuksessa, jonka tulokset tulivat saataville elokuussa 2012, Budeprion XL 300 mg ei osoittanut bioekvivalenssia Wellbutrin XL 300 mg:n kanssa.
Tämä FDA:n sponsoroima tutkimus johti hiljattain tehtyyn päätökseen vetää Imapax/Teva 300 mg:n tuote pois markkinoilta. Heidän 150 mg:n annoksensa on edelleen hyväksytty, eikä siihen näytä liittyvän lisääntyneitä raportteja ongelmista (huolimatta edellä mainituista pienistä mutta todellisista PK-eroista). Ja on myös syytä huomata, että markkinoilla on neljä muuta geneeristä 300 mg:n bupropioni/Wellbutriini-valmistetta, jotka eivät näytä aiheuttaneen ongelmia.
Kuinka suuresta erosta tässä puhutaan? On olemassa useita mittauksia, joita käytetään lääkkeen veripitoisuuden mittaamiseen. On Cmax, maksimipitoisuus, joka nähdään tietyllä annoksella, ja on myös Tmax, aika, jolloin tämä maksimipitoisuus tapahtuu. Jos veripitoisuudet suhteutetaan ajan suhteen, saadaan myös AUC (käyrän alle jäävä pinta-ala), joka mittaa tietyn annoksen aiheuttamaa kokonaisaltistusta. Nämä mittaukset voivat tapahtua monella eri tavalla: hyvin nopeasti imeytyvällä lääkkeellä on esimerkiksi aikainen Tmax-arvo ja suuri Cmax-arvo, mutta konsentraatio saattaa myös laskea nopeasti, mikä voi johtaa alhaisempaan AUC-arvoon kuin saman lääkkeen valmisteella (samalla nimellisannoksella), joka imeytyy hitaammin ja jakautuu pidemmälle ajanjaksolle. Huvittavuutta lisää se, että joidenkin lääkkeiden teho riippuu enemmän siitä, kuinka korkeaksi niiden Cmax-arvot voivat nousta, kun taas toisten lääkkeiden teho riippuu enemmän siitä, kuinka suuri AUC-arvo on. Ja bupropionin/Wellbutriinin tapauksessa on lisäkomplikaatio: osa lääkkeen tehosta johtuu aineenvaihduntatuotteesta, lisäyhdisteestä, jota syntyy maksassa annostelun jälkeen, ja tällaisilla aineenvaihduntatuotteilla on myös omat PK-profiilinsa.
Tässä tapauksessa käy siis ilmi, että AUC-arvo jäi juuri ja juuri liian alhaiseksi. FDA haluaa, että tilastollinen 90 prosentin luottamusväli on 80-125 prosenttia alkuperäiseen lääkkeeseen verrattuna, ja tässä tapauksessa 90 prosentin CI oli 77-96 prosenttia. Myös Cmax oli selvästi alhaisempi – 90 %:n CI oli 65-87 % merkkituotteesta. Ja vaikka virasto ei anna lukuja aineenvaihduntatuotteesta, se toteaa myös, että sekään ei täyttänyt standardeja. On olemassa lääkkeitä, jotka olisivat edelleen tehokkaita näillä tasoilla, mutta Wellbutrin ei selvästikään kuulu niihin.
Oman käsitykseni mukaan FDA oli valmis pitämään haittavaikutusraportteja vain tavanomaisena meluisana kliinisenä tilanteena masennuslääkkeen kanssa, kunnes muut rinnakkaisvalmisteet hyväksyttiin, jolloin kävi selväksi, että ongelmat keskittyivät Impaxin/Tevan tuotteen ympärille. Näin FDA vastaa kysymykseen ”Miksi emme saaneet tietää tästä aiemmin?”:
Q17. Oliko FDA:n päätökset Budeprion XL 300 mg:n hyväksymisestä ja jatkuvasta seurannasta jälkikäteen tarkasteltuna asianmukaisia?
A17. Vähemmän varovainen lähestymistapa Budeprion XL 300 mg:n bioekvivalenssin tutkimisessa olisi voinut tuoda tiedot esiin aikaisemmin. FDA:n rahoittama tutkimus saatiin päätökseen vasta viikkoja sitten, mikä on hyvin lyhyt aika kliinisen kokeen tietojen julkistamiselle.
Bupropioniin liittyy kouristuskohtausten riski, mikä oli perustana viraston varovaiselle lähestymistavalle Budeprion XL:n bioekvivalenssitutkimusten alkuvaiheessa, jossa tiedot ekstrapoloitiin potilailla olleesta Budeprion XL 150 mg:n annoksesta Budeprion 300 mg:lle altistumisen ennustettuihin seurauksiin. Jälkikäteen on selvää, että tämä ekstrapolointi ei antanut oikeaa johtopäätöstä Budeprion XL 300 mg:n bioekvivalenssista. FDA:lla on nykyään myös paljon enemmän tietoa bupropionipitoisten lääkkeiden aiheuttamasta kouristusriskistä. Sponsorin aloitteesta vuonna 2007 tehdyn tutkimuksen tutkimusasetelma olisi voinut olla menestyksekäs, jos se olisi korvattu tutkimusasetelmalla, jota käytettiin äskettäisessä FDA:n sponsoroimassa tutkimuksessa.
Vuonna 2007 tehdyssä sponsorin aloitteesta tehdyssä tutkimuksessa käytetty tutkimusasetelma oli tietenkin FDA:n pyytämä. Mutta Teva ei omalta osaltaan näytä olleen mikään tulipallo myöskään tuon tutkimuksen rekrytoinnin ja loppuunsaattamisen suhteen. On kuitenkin täysin mahdollista, että he eivät onnistuneet keräämään tarpeeksi potilaita, joilla oli ollut ongelmia geneerisen lääkkeen vaihdon kanssa ja jotka olivat myös halukkaita palaamaan takaisin ja kokemaan sen uudelleen tieteen hyväksi. Kaiken kaikkiaan olen sitä mieltä, että FDA on enemmän koukussa siitä, että se antoi asioiden jatkua niin kauan kuin ne tekivät, mutta syyllisiä riittää.
Siltikin tämä Forbesin viesti on mielestäni täynnä turhaa hyperventilaatiota. Sitä lukemalla ei voi tietää, että FDA alunperin luopui 300mg:n testausvaatimuksesta tässä tapauksessa kouristusriskin vuoksi. Siellä on repliikki siitä, miten virasto tekee potilaista koekaniinejaan, kun se ei testaa suuremmalla annoksella, mutta samoja väittelypisteitä olisi voitu saada 300 mg:n tutkimuksen jälkeen, joka vahingoitti potilaita, kuten tuolloin näytti tapahtuvan. Et myöskään tietäisi, että muihin geneerisiin 300mg formulaatioihin ei näytä liittyvän myöskään lisääntyneitä haittavaikutusilmoituksia.
Ja tuossa viestissä puhutaan paljon siitä, että nämä bioekvivalenssitestit jätetään valmistajien tehtäväksi. Niin ne ovatkin: mutta jos sitä halutaan muuttaa, on (1) rahoitettava FDA:ta paljon suuremmalla summalla ja (2) odotettava pidempään rinnakkaisvalmisteiden vaihtoja. Geneeristen lääkkeiden valmistajat tekevät nämä testit aivan ensimmäisellä mahdollisella hetkellä, koska ne haluavat päästä markkinoille. FDA tekee ne sitten, kun se ehtii; niillä ei ole lainkaan samoja kannustimia. Heidän kannustimensa itse asiassa vaihtelevat välillä ”älä hyväksy – siitä voi tulla ongelmia” ja ”ehdottomasti hyväksy – saatamme jäädä paitsi hyödystä”. Onnen tuulet heiluttavat koko ajan näiden kahden välissä olevaa rajaa.
Tässä tapauksessa FDA:n olisi mielestäni pitänyt käyttää viimeisen keinon tuomioistuintoimintaansa aikaisemmin ja voimakkaammin. Mutta se on minun helppo sanoa, kun istun tässä paikassa. Minun ei tarvitse nähdä sitä meluisien haittavaikutusilmoitusten massaa, joka tulee päivä toisensa jälkeen. Jos virasto toimisi välittömästi ja määrätietoisesti jokaisen ilmoituksen kohdalla, meillä ei olisi lainkaan lääkkeitä markkinoilla. Keskitie on olemassa, mutta sitä on vaikea löytää.