L’une des questions qui me sont le plus souvent posées, par des personnes extérieures à l’industrie pharmaceutique, est de savoir si les médicaments génériques sont vraiment les mêmes que les médicaments de marque originaux. Ma réponse a toujours été la même : oui, ils le sont. Et c’est toujours ma réponse, mais je vais devoir la modifier un peu, car nous assistons actuellement à une exception. Mise à jour : d’autres exceptions apparaissent dans la section des commentaires.
Malheureusement, « en ce moment » s’avère, dans ce cas, signifier « au cours des cinq dernières années ». Le problème ici est le bupropion (nom de marque Wellbutrin), l’antidépresseur bien connu. Une version générique de ce médicament est apparue sur le marché en 2006 et a été soumise à l’examen habituel de la FDA. Pour les médicaments génériques, la grande question est celle de la bioéquivalence : délivrent-ils le même ingrédient de la même manière que le médicament et la formulation initialement approuvés ? L’agence exige que les demandes de médicaments génériques en apportent la preuve pour leur propre version.
Pour le bupropion/Wellbutrin, le cas est compliqué par les deux doses approuvées, 150 mg et 300 mg. La dose la plus élevée est associée à un risque de crises d’épilepsie, ce qui a amené la FDA à accorder une dérogation pour ses tests – ils ont extrapolé à partir des données de 150 mg à la place. Et c’est à peu près ici que les signaux d’alarme ont commencé à s’élever. L’agence a commencé à recevoir des rapports, presque immédiatement, de problèmes avec la dose générique de 300 mg. Dans de nombreux cas, ces problèmes (manque d’efficacité et/ou augmentation des effets secondaires) se sont résolus lorsque les patients sont revenus à la formulation originale de la marque. Ce lien montre également les données pharamacocinétiques comparant les deux dosages de 150 mg (de marque et générique), qui se sont avérées présenter quelques différences, principalement dans le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (le générique est apparu un peu plus rapidement).
À l’époque, cependant, comme le montre ce lien, la FDA a décidé qu’en raison de l’évolution clinique complexe de la dépression (et de la thérapie antidépressive), elle ne pouvait pas attribuer les problèmes signalés à une différence entre les deux produits de 300 mg. Un grand nombre de patients prenaient chacun d’entre eux, et le nombre de problèmes signalés aurait pu s’expliquer par les variations habituelles :
La FDA considère la forme générique du bupropion XL 300 mg (Teva Pharmaceuticals) bioéquivalente et thérapeutiquement équivalente à (interchangeable avec) Wellbutrin XL 300 mg. Bien qu’il existe de petites différences dans les profils pharmacocinétiques de ces deux formulations, elles ne sortent pas des limites établies pour l’équivalence et ne sont pas différentes des autres produits à base de bupropion connus pour leur efficacité. La nature récurrente de la dépression majeure offre une explication scientifiquement raisonnable pour les rapports de manque d’efficacité suite au passage à un produit générique. Les effets indésirables (par exemple, les maux de tête, les troubles gastro-intestinaux, la fatigue et l’anxiété) signalés à la suite d’un passage à un produit générique étaient relativement peu nombreux et typiques des effets indésirables du médicament signalés dans les groupes médicament et placebo dans la plupart des essais cliniques. .
Mais ils semblent avoir changé d’avis à ce sujet. Il semble que les rapports ont continué à arriver, et ont été associés le plus fréquemment à la version générique commercialisée par Teva (et produite par Impax Pharmaceuticals). La page de la FDA que j’ai citée ci-dessus n’est pas datée, mais semble remonter à la fin 2007 environ. Il s’avère que l’agence demandait à l’époque à Teva de mener cette étude de bioéquivalence manquante avec son produit 300mg. Voir Q12 sur cette page:
La FDA a continué à examiner les rapports de post-commercialisation tout au long de 2007. En novembre 2007, prenant en considération les rapports de manque d’efficacité, la FDA a demandé à Impax/Teva de mener une étude de bioéquivalence comparant directement Budeprion XL 300 mg à Wellbutrin XL 300 mg. Le protocole de l’étude prévoyait le recrutement de patients ayant signalé des problèmes après être passés de Wellbutrin XL 300 mg à Budeprion XL 300 mg. Impax/Teva a commencé l’étude, mais l’a interrompue fin 2011, en signalant que malgré ses efforts pour recruter des patients, Impax/Teva n’a pas été en mesure de recruter un nombre significatif de patients affectés.
L’agence continuait apparemment à recevoir des rapports de problèmes, car elle a fini par décider de mener sa propre étude, ce qui est un geste peu courant. Celle-ci s’est mise en route avant que Teva n’abandonne officiellement son étude, ce qui donne l’impression que la FDA n’attendait rien d’utile de leur part à ce moment-là :
En 2010, en raison de l’intérêt pour la santé publique d’obtenir des données de bioéquivalence, la FDA a décidé de parrainer une étude de bioéquivalence comparant Budeprion XL 300 mg à Wellbutrin XL 300 mg. L’étude parrainée par la FDA a porté sur 24 volontaires adultes en bonne santé et a examiné le taux et l’étendue de l’absorption des deux produits pharmaceutiques dans des conditions de jeûne. Dans cette étude, dont les résultats sont devenus disponibles en août 2012, Budeprion XL 300 mg n’a pas réussi à démontrer la bioéquivalence avec Wellbutrin XL 300 mg.
C’est cette étude parrainée par la FDA qui a conduit à la récente décision de retirer du marché le produit Imapax/Teva 300 mg. Leur dosage de 150 mg est toujours approuvé et ne semble pas avoir été associé à une augmentation des rapports de problèmes (malgré les différences pharmacocinétiques petites mais réelles mentionnées ci-dessus). Il convient également de noter qu’il existe quatre autres produits génériques de 300 mg de bupropion/Wellbutrin, qui ne semblent pas avoir causé de problèmes. Il y a plusieurs mesures qui sont utilisées pour mesurer les niveaux sanguins d’un médicament. Vous avez la Cmax, la concentration maximale observée à un dosage donné, et il y a aussi le Tmax, le temps auquel cette concentration maximale se produit. Et si vous tracez les taux sanguins en fonction du temps, vous obtenez également l’AUC (aire sous la courbe), qui est une mesure de l’exposition totale que procure une dose donnée. Ces mesures peuvent prendre de nombreuses formes : un médicament absorbé très rapidement aura un Tmax précoce et une Cmax élevée, par exemple, mais cette concentration peut aussi redescendre rapidement, ce qui peut conduire à une ASC plus faible qu’une formulation du même médicament (à la même dose nominale) qui est apparue plus lentement et s’est étalée sur une plus longue période. Pour ajouter au plaisir, l’efficacité de certains médicaments est davantage déterminée par la hauteur de leur Cmax, tandis que d’autres sont davantage déterminés par la taille de leur ASC. Et dans le cas du bupropion/Wellbutrin, il y a une complication supplémentaire : une partie de l’efficacité du médicament est due à un métabolite, un autre composé produit dans le foie après l’administration, et ces métabolites ont aussi leur propre profil pharmacocinétique.
Donc, dans ce cas, il s’avère que l’ASC a juste manqué le côté bas. La FDA veut que l’intervalle de confiance statistique à 90% se situe entre 80 et 125% par rapport au médicament original, et dans ce cas, l’IC à 90% était de 77-96%. La Cmax était également nettement inférieure – l’IC à 90 % était de 65-87 % du produit de marque. Et bien que l’agence ne fournisse pas de chiffres pour le métabolite, elle déclare également qu’il ne répondait pas non plus aux normes. Il y a des médicaments, il faut le dire, qui seraient encore efficaces à ces niveaux, mais le Wellbutrin n’en fait clairement pas partie.
Mon avis personnel est que la FDA était prête à considérer les rapports d’effets indésirables comme la situation clinique bruyante habituelle avec un antidépresseur jusqu’à ce que les autres génériques soient approuvés, moment où il est devenu clair que les problèmes se concentraient autour du produit Impax/Teva. Voici comment la FDA répond à la question « Pourquoi n’avons-nous pas découvert cela plus tôt ? » :
Q17. Rétrospectivement, les décisions de la FDA concernant l’approbation et la surveillance continue du Budeprion XL 300 mg étaient-elles appropriées ?
A17. Une approche moins prudente dans l’étude de la bioéquivalence du Budeprion XL 300 mg aurait pu mettre en lumière ces données plus tôt. L’étude parrainée par la FDA s’est achevée il y a seulement quelques semaines, ce qui est un délai très court pour que les données d’une expérience clinique soient annoncées au public.
Le bupropion est associé à un risque de crises d’épilepsie, ce qui était la base de l’approche prudente de l’Agence en ce qui concerne les premières études de bioéquivalence de Budeprion XL, dans lesquelles les données ont été extrapolées à partir de Budeprion XL 150 mg chez les patients aux conséquences prévues de l’exposition à Budeprion 300 mg. Rétrospectivement, il est clair que cette extrapolation n’a pas permis de tirer la bonne conclusion concernant la bioéquivalence du Budeprion XL 300 mg. La FDA a également beaucoup plus de connaissances aujourd’hui sur le risque associé aux crises d’épilepsie des médicaments contenant du bupropion. La conception de l’essai de l’étude initiée par le sponsor en 2007 aurait pu être couronnée de succès, si elle avait été remplacée par la conception de l’essai employée dans la récente étude parrainée par la FDA.
Bien sûr, la conception de l’essai dans l’étude initiée par le sponsor en 2007 était celle demandée par la FDA. Mais Teva, pour sa part, ne semble pas avoir été une boule de feu pour faire recruter et terminer cette étude, non plus. Il est tout à fait possible, cependant, qu’elle n’ait pas pu réunir suffisamment de patients qui avaient eu des difficultés avec le passage au générique et qui étaient prêts à refaire l’expérience pour la cause de la science. Dans l’ensemble, je pense que la FDA est plus coupable d’avoir laissé les choses se dérouler aussi longtemps qu’elle l’a fait, mais il y a beaucoup de reproches à faire à tout le monde.
Pour autant, je trouve que ce billet de Forbes est plein d’hyperventilation inutile. Vous ne sauriez pas, en le lisant, que la FDA a initialement renoncé à l’exigence d’un test de 300 mg dans ce cas en raison du risque de crises d’épilepsie. Il y a une ligne dans le texte sur la façon dont l’agence fait des patients ses cobayes en ne testant pas à la dose supérieure, mais vous auriez pu marquer les mêmes points de débat après une étude de 300 mg qui a nui à ses patients, ce qui semblait se produire à l’époque. Vous ne sauriez pas non plus que les autres formulations génériques de 300 mg ne semblent pas avoir été associées à une augmentation des rapports d’événements indésirables.
Et ce post fait grand cas de la façon dont ces tests de bioéquivalence sont laissés aux fabricants. C’est le cas : mais si vous voulez changer cela, vous allez devoir (1) financer la FDA à un niveau beaucoup plus élevé, et (2) attendre plus longtemps pour que les changements de génériques se produisent. Les fabricants de génériques effectueront ces tests dès que possible, car ils veulent être présents sur le marché. La FDA les effectuera quand elle en aura l’occasion ; elle n’a pas du tout les mêmes incitations. Leurs motivations, en fait, oscillent entre « Ne pas approuver – il pourrait y avoir des problèmes » et « Approuver définitivement – nous pourrions passer à côté d’un avantage ». Dans ce cas, je pense que la FDA aurait dû exercer sa fonction de tribunal de dernier recours plus tôt et avec plus de force. Mais c’est facile à dire pour moi, assis où je suis. Je n’ai pas à voir la masse de rapports d’événements indésirables bruyants qui arrivent par le tableau arrière jour après jour. Si l’agence agissait immédiatement et énergiquement sur chacun d’entre eux, nous n’aurions aucun médicament sur le marché. Il y a un juste milieu, mais il est difficile à trouver.