hepatotoxicidadhepatotoxicidad inducida por fármacos
- Edad
- Etnicidad y raza
- Género
- Estado nutricional
- Enfermedad hepática subyacente hepática
- Función renal
- Embarazo
- Duración y dosis del fármaco
- Inducción enzimática
- Interacción fármaco-interacción entre fármacos
Los fármacos siguen siendo retirados del mercado debido al descubrimiento tardío de su hepatotoxicidad. Debido a su metabolismo único y a su estrecha relación con el tracto gastrointestinal, el hígado es susceptible de sufrir daños por los fármacos y otras sustancias. El 75% de la sangre que llega al hígado procede directamente de los órganos gastrointestinales y del bazo a través de las venas portales que traen fármacos y xenobióticos en forma casi no diluida. Varios mecanismos son responsables de inducir la lesión hepática o de empeorar el proceso de daño.Muchas sustancias químicas dañan las mitocondrias, un orgánulo intracelular que produce energía. Su disfunción libera una cantidad excesiva de oxidantes que, a su vez, lesionan las células hepáticas. La activación de algunas enzimas del sistema del citocromo P-450, como la CYP2E1, también provoca estrés oxidativo. La lesión de los hepatocitos y de las células de los conductos biliares conduce a la acumulación de ácido biliar en el interior del hígado. Esto promueve un mayor daño hepático. Las células no parenquimatosas, como las células de Kupffer, las células estrelladas que almacenan grasa y los leucocitos (es decir, los neutrófilos y los monocitos) también tienen un papel en el mecanismo.
Metabolismo de los fármacos en el hígadoEditar
Metabolismo de los fármacos en el hígado: las transferasas son : glutatión, sulfato, acetato, ácido glucorónico. Las P-450 son las enzimas del citocromo P-450. Se representan 3 vías diferentes para los fármacos A, B y C.
El cuerpo humano identifica casi todos los fármacos como sustancias extrañas (es decir, xenobióticos) y los somete a diversos procesos químicos (es decir, al metabolismo) para hacerlos aptos para su eliminación. Esto implica transformaciones químicas para (a) reducir la solubilidad en grasa y (b) cambiar la actividad biológica. Aunque casi todos los tejidos del cuerpo tienen cierta capacidad para metabolizar sustancias químicas, el retículo endoplásmico liso del hígado es el principal «centro de limpieza metabólico» tanto para las sustancias químicas endógenas (por ejemplo, colesterol, hormonas esteroides, ácidos grasos, proteínas) como para las exógenas (por ejemplo, drogas, alcohol). El papel central que desempeña el hígado en la eliminación y transformación de sustancias químicas lo hace susceptible de sufrir lesiones inducidas por fármacos.
El metabolismo de los fármacos suele dividirse en dos fases: la fase 1 y la fase 2. Se cree que la reacción de la fase 1 prepara al fármaco para la fase 2. Sin embargo, muchos compuestos pueden ser metabolizados por la fase 2 directamente. La reacción de la fase 1 implica la oxidación, la reducción, la hidrólisis, la hidratación y muchas otras reacciones químicas raras. Estos procesos tienden a aumentar la solubilidad en agua del fármaco y pueden generar metabolitos que son más activos químicamente y potencialmente tóxicos. La mayoría de las reacciones de la fase 2 tienen lugar en el citosol e implican la conjugación con compuestos endógenos a través de las enzimas transferasa. Los productos químicamente activos de la fase 1 se vuelven relativamente inertes y adecuados para su eliminación mediante este paso.
Un grupo de enzimas localizado en el retículo endoplásmico, conocido como citocromo P-450, es la familia más importante de enzimas metabolizadoras en el hígado. El citocromo P-450 es el componente oxidasa terminal de una cadena de transporte de electrones. No es una sola enzima, sino que consiste en una familia estrechamente relacionada de 50 isoformas; seis de ellas metabolizan el 90% de los fármacos. Existe una enorme diversidad de productos genéticos individuales del P-450, y esta heterogeneidad permite al hígado realizar la oxidación de una amplia gama de sustancias químicas (incluidos casi todos los fármacos) en la fase 1. Tres características importantes del sistema P-450 desempeñan un papel en la toxicidad inducida por los fármacos:
1. Diversidad genética:
Cada una de las proteínas P-450 es única y explica (hasta cierto punto) la variación del metabolismo de los fármacos entre los individuos. Deben tenerse en cuenta las variaciones genéticas (polimorfismo) en el metabolismo del P-450 cuando los pacientes muestran una sensibilidad o resistencia inusual a los efectos del fármaco a dosis normales. Dicho polimorfismo también es responsable de la respuesta variable al fármaco entre pacientes de diferentes orígenes étnicos.
| Inductores potentes | Inhibidores potentes | Substratos |
|---|---|---|
| Rifampicina, Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoína, (Hierba de San Juan), |
Amiodarona, cimetidina, ciprofloxacina, fluconazol, fluoxetina, eritromicina, isoniazid, diltiazem |
Cafeína, clozapina, omeprazol, losartán, teofilina |
2. Cambio en la actividad enzimática:
Muchas sustancias pueden influir en el mecanismo de la enzima P-450. Los fármacos interactúan con la familia enzimática de varias maneras. Los fármacos que modifican la enzima del citocromo P-450 se denominan inhibidores o inductores. Los inhibidores enzimáticos bloquean la actividad metabólica de una o varias enzimas P-450. Este efecto suele ser inmediato. Por otro lado, los inductores aumentan la actividad del P-450 al incrementar su síntesis. Dependiendo de la vida media del fármaco inductor, suele haber un retraso antes de que aumente la actividad enzimática.
3. Inhibición competitiva:
Algunos fármacos pueden compartir la misma especificidad del P-450 y, por tanto, bloquear competitivamente su biotransformación. Esto puede conducir a la acumulación de fármacos metabolizados por la enzima. Este tipo de interacción entre fármacos también puede reducir la tasa de generación de sustrato tóxico.
Patrones de lesiónEditar
| Tipo de lesión: | Hepatocelular | Colestática | Mixta |
|---|---|---|---|
| ALT | ≥ Aumento de dos veces | Normal | ≥ Aumento de dos veces |
| ALP | Normal | ≥ Aumento de dos veces | ≥ Aumento de dos veces |
| ALT: ALP | Alta, ≥5 | Baja, ≤2 | 2-5 |
| Ejemplos | Acetaminofén Allopurinol Amiodarona HAART AINE |
Esteroides anabólicos Clorpromazina Clopidogrel Eritromicina Anticonceptivos hormonales |
Amitriptilina, Enalapril Carbamazepina Sulfonamida Fenitoína |
Las sustancias químicas producen una amplia variedad de lesiones hepáticas clínicas y patológicas. Los marcadores bioquímicos (por ejemplo, la alanina transferasa, la fosfatasa alcalina y la bilirrubina) se utilizan a menudo para indicar el daño hepático. La lesión hepática se define como un aumento de (a) el nivel de ALT más de tres veces el límite superior de la normalidad (ULN), (b) el nivel de ALP más de dos veces el ULN, o (c) el nivel de bilirrubina total más de dos veces el ULN cuando se asocia con el aumento de ALT o ALP. El daño hepático se caracteriza además por ser de tipo hepatocelular (predominantemente elevación inicial de la alanina transferasa) y colestásico (aumento inicial de la fosfatasa alcalina). Sin embargo, no son mutuamente excluyentes y a menudo se encuentran tipos mixtos de lesiones.
A continuación se comentan los patrones histopatológicos específicos de la lesión hepática por daño inducido por fármacos.
Necrosis zonalEditar
Este es el tipo más común de necrosis celular hepática inducida por fármacos en el que la lesión se limita en gran medida a una zona concreta del lóbulo hepático. Puede manifestarse como un nivel muy elevado de ALT y una alteración grave de la función hepática que conduce a una insuficiencia hepática aguda.
Las causas incluyen: Paracetamol, tetracloruro de carbono
HepatitisEditar
En este cuadro, la necrosis hepatocelular se asocia a la infiltración de células inflamatorias. Puede haber tres tipos de hepatitis inducida por fármacos. (A) la hepatitis viral es la más común, donde las características histológicas son similares a la hepatitis viral aguda. (B) en la hepatitis focal o inespecífica, los focos dispersos de necrosis celular pueden acompañar a la infiltración linfocítica. (C) la hepatitis crónica es muy similar a la hepatitis autoinmune desde el punto de vista clínico, serológico e histológico.
Causas: (a) Hepatitis viral: Halotano, isoniazida, fenitoína (b) Hepatitis focal: Aspirina (c) Hepatitis crónica: Metildopa, diclofenaco
ColestasisEditar
La lesión hepática produce una alteración del flujo biliar y en los casos predomina el picor y la ictericia. La histología puede mostrar inflamación (hepatitis colestásica) o puede ser blanda (sin inflamación del parénquima). En raras ocasiones, puede producir características similares a las de la cirrosis biliar primaria debido a la destrucción progresiva de los pequeños conductos biliares (síndrome de los conductos desaparecidos).
Causas: (a) Bland: Píldoras anticonceptivas orales, esteroides anabólicos, andrógenos. (b) Inflamatorias: Alopurinol, co-amoxiclav, carbamazepina (c) Ductal: Clorpromazina, flucloxacilina
EsteatosisEditar
La epatotoxicidad puede manifestarse como acumulación de triglicéridos, lo que conduce a un hígado graso de gotas pequeñas (microvesicular) o de gotas grandes (macrovesicular). Existe un tipo separado de esteatosis por el que la acumulación de fosfolípidos conduce a un patrón similar al de las enfermedades con defectos hereditarios del metabolismo de los fosfolípidos (por ejemplo, la enfermedad de Tay-Sachs)
Causas: (a) Microvesicular: Aspirina (síndrome de Reye), ketoprofeno, tetraciclina (especialmente si está caducada) (b) Macrovesicular: Acetaminofén, metotrexato (c) Fosfolipidosis: Amiodarona, nutrición parenteral total (d) Antivirales: análogos de nucleósidos (e) Corticosteroides (f) Hormonales: Tamoxifeno
GranulomaEditar
Los granulomas hepáticos inducidos por fármacos suelen estar asociados a granulomas en otros tejidos y los pacientes suelen tener características de vasculitis sistémica e hipersensibilidad. Se han implicado más de 50 fármacos.
Causas: Alopurinol, fenitoína, isoniazida, quinina, penicilina, quinidina
Lesiones vascularesEditar
Son el resultado de una lesión del endotelio vascular.
Causas: Enfermedad venooclusiva: Agentes quimioterapéuticos, té de arbusto Peliosis hepática: Esteroides anabólicos Trombosis venosa hepática: Anticonceptivos orales
NeoplasmaEditar
Se han descrito neoplasias con la exposición prolongada a algunos medicamentos o toxinas. El carcinoma hepatocelular, el angiosarcoma y los adenomas hepáticos son los que se suelen señalar.
Causas: Cloruro de vinilo, píldora anticonceptiva oral combinada, esteroides anabólicos, arsénico, torotrast.