KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Hatásmechanizmus
A Lopressor egy béta1-szelektív (kardioszelektív) adrenerg receptor blokkoló. Ez a preferenciális hatás azonban nem abszolút, és magasabb plazmakoncentrációban a Lopressor gátolja a béta2-adrenoreceptorokat is, amelyek főként a hörgő- és érizomzatban találhatók.
Klinikai farmakológiai vizsgálatok bizonyították a metoprolol béta-blokkoló hatását, amit (1) a szívfrekvencia és a szívtérfogat csökkenése nyugalomban és terheléskor, (2) a szisztolés vérnyomás csökkenése terheléskor, (3) az izoproterenol által kiváltott tachycardia gátlása és (4) a reflexes ortosztatikus tachycardia csökkenése mutat.
Hypertónia
A béta-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen tisztázott. Számos lehetséges mechanizmust javasoltak azonban: (1) a katekolaminok kompetitív antagonizmusa a perifériás (különösen a szív) adrenerg neuronok helyein, ami a szív teljesítményének csökkenéséhez vezet; (2) központi hatás, ami a szimpatikus kiáramlás csökkenéséhez vezet a perifériára; és (3) a reninaktivitás elnyomása.
Angina pectoris
A Lopressor a szívfrekvencia, a szívizomösszehúzódás sebességének és kiterjedésének, valamint a vérnyomásnak a katekolaminok által kiváltott növekedésének gátlásával csökkenti a szív oxigénigényét bármely adott szintű erőkifejtés mellett, így hasznos az angina pectoris hosszú távú kezelésében.
Myocardialis infarctus
A Lopressor pontos hatásmechanizmusa a feltételezett vagy biztos myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél nem ismert.
Farmakodinamika
A relatív béta1-szelektivitást a következők mutatják: (1) Egészséges alanyokban a Lopressor nem képes visszafordítani az adrenalin béta2-mediált értágító hatását. Ez ellentétben áll a nem szelektív (béta1 plusz béta2) béta-blokkolók hatásával, amelyek teljesen visszafordítják az adrenalin értágító hatását. (2) Asztmás betegeknél a Lopressor jelentősen kevésbé csökkenti a FEV1 és az FVC értékét, mint egy nem szelektív béta-blokkoló, a propranolol, azonos béta1-receptor blokkoló dózisok mellett.
A Lopressornak nincs intrinsic szimpatomimetikus hatása, és membránstabilizáló hatása csak a béta-blokádhoz szükségesnél jóval nagyobb dózisokban mutatható ki. Állatkísérletek és humán kísérletek azt mutatják, hogy a Lopressor lassítja a szinuszfrekvenciát és csökkenti az AV-csomó vezetését.
Mikor a gyógyszert 10 percen keresztül infundálták normál önkéntesekben, a maximális béta-blokádot körülbelül 20 perc után érték el. Egyenértékű maximális béta-blokkoló hatás érhető el orális és intravénás dózisokkal körülbelül 2,5:1 arányban. A plazmaszintek logaritmusa és a terheléses pulzusszám csökkenése között lineáris kapcsolat áll fenn.
A Lopressor intravénás, majd szájon át történő adása több, akut szívinfarktusos betegeken végzett vizsgálatban a pulzusszám, a szisztolés vérnyomás és a szívteljesítmény csökkenését okozta. A stroke-térfogat, a diasztolés vérnyomás és a tüdőartéria végdiasztolés nyomás változatlan maradt.
Farmakokinetika
Az abszorpció
Az azonnal felszabaduló metoprolol becsült orális biohasznosulása körülbelül 50%, mivel a pre-szisztémás metabolizmus telítődik, ami az expozíció nem arányos növekedéséhez vezet a dózis növelésével.
eloszlás
A metoprolol kiterjedten oszlik el, a jelentett eloszlási térfogat 3,2-5,6 L/kg. A plazmában lévő metoprolol mintegy 10%-a szérumalbuminhoz kötődik. Ismert, hogy a metoprolol átjut a placentán és megtalálható az anyatejben. Ismert, hogy a metoprolol szájon át történő beadást követően átjut a vér-agy gáton, és a plazmában megfigyelthez közeli liquor koncentrációról számoltak be. A metoprolol nem jelentős P-glikoprotein szubsztrát.
Metabolizmus
A Lopressor elsősorban a CYP2D6 által metabolizálódik. A metoprolol az R- és S- enantiomerek racém keveréke, és szájon át történő beadásakor az oxidációs fenotípustól függő sztereoszelektív metabolizmust mutat. A CYP2D6 a kaukázusiak kb. 8%-ában és a legtöbb más populáció kb. 2%-ában hiányzik (rossz metabolizáló). A rossz CYP2D6 metabolizálók többszörösen magasabb Lopressor plazmakoncentrációt mutatnak, mint a normál CYP2D6 aktivitású extenzív metabolizálók, ezáltal csökken a Lopressor kardioszelektivitása.
Elimináció
A Lopressor eliminációja elsősorban a májban történő biotranszformáció útján történik. A metoprolol átlagos eliminációs felezési ideje 3-4 óra; rossz CYP2D6 metabolizálókban a felezési idő 7-9 óra lehet. Az adag körülbelül 95%-a nyerhető vissza a vizelettel. A legtöbb alanyban (extenzív metabolizálók) az intravénás adag kevesebb mint 10%-a választódik ki változatlan hatóanyagként a vizelettel. Gyenge metabolizálóknál az orális, illetve intravénás adagok akár 30%-a, illetve 40%-a is változatlanul kiválasztódhat; a többit a vesék választják ki olyan metabolitokként, amelyeknek látszólag nincs béta-blokkoló hatásuk. A sztereoizomerek vesekiválasztása nem mutat sztereoszelektivitást a vesekiválasztásban.
Speciális populációk
Geriátriai betegek
A geriátriai populációban a metoprolol plazmakoncentrációja kissé magasabb lehet, ami az idős populációban a gyógyszer csökkent metabolizmusának és a csökkent hepatikus véráramlásnak az együttes eredménye. Ez a növekedés azonban nem klinikailag jelentős vagy terápiás szempontból releváns.
Veseelégtelenség
A Lopressor szisztémás hozzáférhetősége és felezési ideje veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem különbözik klinikailag jelentős mértékben a normál alanyokétól. Következésképpen krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél általában nincs szükség az adag csökkentésére.
Májelégtelenség
Mivel a gyógyszer elsősorban a máj metabolizmusával eliminálódik, a májkárosodás befolyásolhatja a metoprolol farmakokinetikáját. A metoprolol eliminációs felezési ideje a súlyosságtól függően jelentősen meghosszabbodik (akár 7,2 óra).
Klinikai vizsgálatok
Hypertonia
A Lopressor kontrollált klinikai vizsgálatokban hatékony vérnyomáscsökkentőnek bizonyult önmagában vagy tiazid típusú diuretikumokkal egyidejűleg alkalmazott, napi 100450 mg-os szájon át szedett adagokban. Kontrollált, összehasonlító, klinikai vizsgálatokban a Lopressor ugyanolyan hatékony vérnyomáscsökkentőnek bizonyult, mint a propranolol, a metildopa és a tiazid típusú diuretikumok, egyformán hatásosnak hanyatt fekvő és álló helyzetben.
Angina pectoris
Kontrollált klinikai vizsgálatokban a Lopressor naponta két vagy négyszer szájon át adva hatékony anginaellenes szernek bizonyult, csökkenti az anginás rohamok számát és növeli a terhelhetőséget. Az ezekben a vizsgálatokban alkalmazott orális adagolás napi 100-400 mg között mozgott. Egy kontrollált, összehasonlító, klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a Lopressor az angina pectoris kezelésében nem különbözik a propranololtól.
Myocardialis infarctus
Egy nagy (1395 randomizált beteg), kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a Lopressor 36%-kal csökkentette a 3 hónapos halálozást a feltételezett vagy biztos myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél.
A betegeket a kórházba érkezésük után a lehető leghamarabb randomizálták és kezelték, miután klinikai állapotuk stabilizálódott és hemodinamikai állapotukat gondosan felmérték. A vizsgálati alanyok nem voltak alkalmasak a vizsgálatra, ha hypotensio, bradycardia, a sokk perifériás jelei és/vagy a minimálisnál több bazális zörej volt a pangásos szívelégtelenség jeleiként. A kezdeti kezelés a Lopressor vagy placebo intravénás, majd szájon át történő beadásából állt, amelyet a koszorúér-ellátó vagy hasonló osztályon adtak. A Lopressorral vagy placebóval történő szájon át történő fenntartó kezelést ezután 3 hónapig folytatták. Ezt a kettős vak időszakot követően minden betegnek Lopressort adtak, és 1 évig követték őket.
A tünetek megjelenésétől a terápia megkezdéséig eltelt idő mediánja 8 óra volt mind a Lopressorral, mind a placebóval kezelt csoportban. A Lopressorral kezelt betegek körében a 3 hónapos halálozás hasonló mértékben csökkent a korán (<8 óra) kezeltek és azoknál, akiknél a kezelést később kezdték meg. A kamrafibrilláció és a mellkasi fájdalom előfordulásának szignifikáns csökkenése a kezdeti intravénás kezelést követően szintén megfigyelhető volt a Lopressorral, és független volt a tünetek megjelenése és a terápia megkezdése közötti időintervallumtól.
A vizsgálatban a metoprolollal kezelt betegek nagyon korán (intravénásan) és az ezt követő 3 hónapos időszakban is kapták a gyógyszert, míg a placebóval kezelt betegek ebben az időszakban nem kaptak béta-blokkoló kezelést. A vizsgálat így ki tudta mutatni a teljes metoprolol-kezelés előnyét, de nem tudta elkülöníteni a nagyon korai intravénás kezelés előnyét a későbbi béta-blokkoló kezelés előnyétől. Mindazonáltal, mivel a teljes séma egyértelmű előnyös hatást mutatott a túlélésre anélkül, hogy a túlélésre gyakorolt korai kedvezőtlen hatásra bizonyíték lenne, az egyik elfogadható adagolási séma a vizsgálatban alkalmazott pontos séma. Mivel azonban a nagyon korai kezelés konkrét előnyét még meg kell határozni, az is ésszerű, hogy a gyógyszert később, szájon át adják be a betegeknek, ahogyan azt egyes más béta-blokkolók esetében is javasolják.