Újabb terápia
A metasztázisok nélküli primer rosszindulatú daganatok esetében a teljesen negatív mikroszkópos határral végzett sebészi reszekció jobb túlélést biztosít, és ez a sebészeti onkológia alapja. Történelmileg a peritoneális karcinomatózisból eredő rosszindulatú ascites esetében a műtéti beavatkozás a tünetek enyhítésére vagy az obstrukció vagy perforáció megszüntetésének sürgős szükségességére volt fenntartva. Bár a peritoneális karcinomatózisban szenvedő betegeknél a tumorterhelés megszüntetése gyakran elérhetetlen, az intraperitoneális kemoterápiával kombinált agresszív citoreduktív műtéttel kapcsolatos vizsgálatok – akár intraoperatív környezetben hipertermia alkalmazásával (ún. HIPEC), akár/és korai posztoperatív környezetben (ún. EPIC) – előfeltételként szolgáltak a túlélés javítására, a rosszindulatú ascites jövőbeli kialakulásának megelőzése vagy enyhítése mellett.
A gasztrointesztinális rákot tekintve a daganat peritoneális kiújulása a betegek akár 29%-ánál is előfordulhat. A műtéti beavatkozást megelőzően szubklinikai metasztázisok vannak jelen, amelyek elkerülik a műtét előtti CT-vizsgálatokat és a műtét során történő közvetlen vizualizálást. Ezek előrehaladnak és tovább terjednek hematogén disszemináció vagy nyirokterjedés útján a távoli metasztázisok helyeire, és hónapokkal vagy évekkel a reszekció után klinikailag nyilvánvalóvá válnak. A tumorsejtek a műtéti reszekció során bejuthatnak az ér- vagy nyirokterekbe, de ezek nem válnak klinikailag jelentőssé, ha az erek épek maradnak, mivel ezek az endotéllel bélelt csatornák nagy ellenállást tanúsítanak a tumorproliferációval szemben, amit Weiss az “áttét-hiány elméleteként” írt le. Ezek a tumorsejtek gyakran elpusztulnak anélkül, hogy a gazdaszervezetet károsítanák. Külön mechanizmus létezik a tumor kiújulásának potencírozására a reszekció helyén és a peritoneumban. Még az agresszív reszekciós kísérletek után is maradhat tumorterhelés mikroszkopikus szinten. A “tumorsejt-becsapódási hipotézis” azt állítja, hogy a műtét során bekövetkező helyi trauma felelős a mikroszkopikus tumorembóliák eltávolításáért a tumor manipulációja vagy a nyirokér átvágása révén. Ezek a tumorsejtek ezután képesek beágyazódni a szomszédos hashártya nyers felszínére. Amint ez megtörténik, a gyógyulási és helyreállító folyamatok a tumorsejteket avaszkuláris intraperitoneális adhéziókba zárják, kizárva a rákot a gazdaszervezet természetes védekező mechanizmusaiból és a szisztémás kemoterápiából. Ez az elmélet vezetett a perioperatív intraperitoneális kemoterápia koncepciójához, amelyet a hasüregbe instillálnak akár 7 d posztoperatívan, hogy a peritoneális üregben lévő mikroszkopikusan disszeminált betegséget célozzák.
A kemoterápia közvetlen intraperitoneális beadása a szisztémás kemoterápiához képest nagyobb szöveti koncentrációt ér el, a citotoxikus hatóanyagokat a peritoneális réteg 2-3 mm-éig juttatva szisztémás felszívódás vagy toxicitás nélkül. A hipertermia további citotoxikus hatást biztosít a sejtek szaporodási és javítási mechanizmusainak gátlásával, és szinergista hatású, 39 Celsius-fokos hőmérsékleten kezdődik, ha kemoterápiás szerekkel együtt alkalmazzák. A hipertermikus intraperitoneális kemoterápia akkor előnyös, ha közvetlenül a teljes citoredukciót követő első időpontra időzítik, mivel a penetráció mélységét tovább korlátozza a posztoperatív fibrinlerakódás és a tapadásképződés. Az intraperitoneális kemoterápia nyílt vagy zárt technikával adható be. A nyitott technika a hőenergiát a térbeli diffúzió tulajdonságait kihasználva homogén módon osztja el. A zárt hasi kemoterápia lehetővé teszi a megnövekedett intraabdominális nyomást, amely feltehetően mélyebbre juttatja a kemoterápiás szereket anélkül, hogy növelné a sebészi csapat expozíciójának kockázatát. Nincsenek olyan prospektív vizsgálatok, amelyek összehasonlítanák a nyitott és a zárt technikák hatékonyságát.
A perioperatív intraperitoneális kemoterápiából leginkább profitáló betegtípus kiválasztásának kritériumai közé tartozik a primer tumor eredete, a tumor biológiája, a tumor stádiuma, a korábbi szisztémás kemoterápiás vagy sebészi rezekciós kezelés és az arra adott válaszok, a beteg teljesítményállapota és társbetegsége, és ami a legfontosabb, a sebészi eltávolítás hatékonysága. Roviello és munkatársai kimutatták, hogy az intraperitoneális kemoterápiával végzett citoreduktív műtéten átesett betegek 44%-ánál fordultak elő posztoperatív szövődmények. Ezek a szövődmények leggyakrabban a sebfertőzés, a hematológiai toxicitás, a bélsipoly és a tüneteket okozó, drénezést igénylő mellhártyagyulladás voltak. A vizsgált betegek 8%-ánál volt szükség újbóli műtétre, a halálozási arány pedig 1,6% volt. A morbiditás független előrejelzői közé tartozott a reszekciót követő reziduális tumor és az életkor. A túlélés valószínűsége magasabb volt a petefészek- vagy vastagbélrákos betegeknél, mint a gyomorrákosoknál. A szakirodalom további áttekintése azt mutatja, hogy a citoredukcióhoz és az intraperitoneális kemoterápiához kapcsolódó morbiditási arány 24,5% és 54% között, a mortalitási arány pedig 1,5% és 4% között mozog. Ha a teljes citoreduktív műtét lehetséges volt, a medián túlélés 32,4 hónap volt, szemben a nem teljes reszekciós csoport 8,4 hónapjával. A kedvező kimenetellel összefüggő független prognosztikai mutatók a teljes citoredukció, a második beavatkozással történő kezelés, a korlátozott peritoneális karcinomatózis, a 65 év alatti életkor és az adjuváns kemoterápia alkalmazása voltak. A negatív független prognosztikai tényezők közé tartozott a neoadjuváns kemoterápia alkalmazása, a nyirokcsomók érintettsége, a májmetasztázisok jelenléte és a rossz szövettani differenciáltság. Két különálló, a szövődmények arányának és a kapcsolódó morbiditásnak az elemzésével foglalkozó vizsgálat rámutatott arra, hogy a műtét időtartama és a reszekciók, valamint a peritonectomiás eljárások száma a szövődmények legnagyobb prediktora.
Hetvenöt sebészeti onkológus konszenzusos nyilatkozatot alkotott a citoreduktív műtét és a hypertermikus intraperitoneális kemoterápia alkalmazásáról a vastagbél eredetű peritoneális malignitások kezelésében. Az irodalom áttekintése azon betegek egy alcsoportját azonosította, akiknél teljes citoredukciót értek el, és ezt kombinálták fűtött intraperitoneális mitomicin C-vel és posztoperatív szisztémás kemoterápiával. Ezeknek a betegeknek vastagbél eredetű metasztatikus betegségük volt, és 42 hónapos medián túlélést tapasztaltak. A sikeres teljes citoredukcióhoz (R0/R1 az R pontozási rendszer szerint vagy CC-0/CC-1 a citoredukció befejezésének pontszáma szerint) társuló klinikai és radiológiai bizonyítékok között szerepelt a kettes vagy annál kisebb Eastern Cooperative Oncology Group teljesítménystátusz, nincs bizonyíték extraabdominális betegségre, legfeljebb három kicsi, reszekálható parenchimális májmetasztázis, nincs bizonyíték epeúti, húgyvezetéki vagy egynél több helyen fennálló bélelzáródásra, nincs a vékonybél érintettsége, amely a mesenteriumot is magában foglalja, és kis mennyiségű betegség a gasztro-májszalagban. Így kirajzolódott az a kezelési útvonal, amelynek segítségével meg lehetett határozni, hogy mely betegek profitálnak leginkább a műtéti beavatkozásból. A hashártya érintettségű, recidiváló és/vagy áttétes vastagbélrákban szenvedő, jó teljesítményállapotú, a szisztémás kezelésre jól reagáló és/vagy korlátozott májérintettségű betegeknél megfontolandó a citoreduktív műtét és a hypertermikus intraperitoneális kemoterápia. Ha a teljes citoredukció nem érhető el egyértelműen, a sebészeti beavatkozást olyan körülményekre kell fenntartani, amikor a palliáció a cél.
Noha a megkísérelt citoredukciót követően megmaradt maradék betegség mennyisége bizonyítottan előrejelzi a prognózist, a reszekció teljes vagy nem teljes kategóriába sorolása aggodalomra ad okot. A sebészek különböző módszereket alkalmaznak a citoredukció teljességének meghatározására. A megkérdezett szakértők 74%-a a citoredukció teljességére vonatkozó pontszámot (CC) tartja a maradék betegség legjobb osztályozási rendszerének. Ez a Sugarbaker által javasolt pontszám a ciszplatin maximális intratumorális penetrációján (2,5 mm) alapul. Ezt az értéket ellenőrzött kísérleti körülmények között kapták, olyan mikroszkóp segítségével, amelyet a műtét idején nem használnak, és nem alkalmazható más, gyakran alkalmazott kemoterápiás szerekre. Ehelyett a reziduális betegséget a CC-pontszám alapján a megmaradt makroszkópos betegség alapján osztályozzák, ami megfigyelői variabilitáshoz vezet.
Tudott, hogy a citoreduktív műtét és a hypertermikus intraperitoneális kemoterápia magas morbiditással jár. Számos eszközt fejlesztettek ki a hosszú távú túlélők életminőségének értékelésére. Ezek különböző formában mérik a fizikai, funkcionális, szociális/családi és érzelmi jólétet. Piso és munkatársai áttekintést végeztek a citoreduktív műtéten és az azt követő intraperitoneális kemoterápián átesett betegek rövid és hosszú távú életminőségének értékeléséről. A szakirodalom áttekintése azt mutatja, hogy bár a műtét és a posztoperatív szövődmények kezdetben rontják az életminőséget, a funkcionális állapot a legtöbb betegnél a kezelést követő 3 hónap elteltével visszatér a kiindulási szintre, kevés vagy semmilyen korlátozással. A citoreduktív műtétre és az intraperitoneális kemoterápiára vonatkozóan nincsenek olyan randomizált klinikai vizsgálatok, amelyek az életminőséget is értékelnék. Nem lehet figyelmen kívül hagyni az életminőség értékelését ebben az amúgy is korlátozott életkilátásokkal rendelkező betegpopulációban, és azt be kell vonni az e kezelés hatékonyságát vizsgáló klinikai vizsgálatokba.
Számoltak rosszabb általános túlélést a nem ováriummal járó rosszindulatú ascites és alultápláltságra utaló jelekkel rendelkező betegeknél: a medián túlélés 23 hónap volt, szemben a 89,9%-os egyéves túléléssel, amikor az ascites nem volt jelen. A Loggie és munkatársai által végzett I/II. fázisú vizsgálatban kimutatták, hogy a radikális sebészeti eltávolítás és a mitomicin C-t alkalmazó intraperitoneális melegített kemoterápia kombinált kezelése hatékony eszköz a palliáció biztosítására azáltal, hogy a betegek akár 75%-ánál megakadályozza az ascites kiújulását legfeljebb 7,5 hónapos medián időtartamra. A radikális eltávolítást e betegek 78%-ánál R2-ként értékelték, de az R2 reszekció és az ascites kialakulásának megállítása közötti összefüggésről nem számoltak be. Pozitív peritoneális citológiát bruttó ascites nélkül a vizsgált betegek 35,3%-ánál figyeltek meg. Az intraperitoneális fűtött kemoterápia alkalmazása mindezen betegeknél megakadályozta az aszcitesz kialakulását, amelynek medián időtartama 9,4 hónapig tartott. A pozitív citológia nélküli betegeknél soha nem alakult ki aszcitesz, ami arra utal, hogy a kemoterápia intraperitoneális adása megakadályozhatja a rosszindulatú aszcitesz kialakulását. A betegek kiválasztási kritériumai közé tartozott a súlyos végszervi diszfunkció hiánya, májmetasztázisok hiánya, normális véralvadási profil, 2,8 g/dl-nél nagyobb albumin, a májfunkciós tesztek háromszorosánál kisebb normális érték és 2,0 mg/dl-nél kisebb szérumkreatinin, ami magyarázhatja a magas sikerességi arányt ebben az erősen szelektált alcsoportban. Egy másik II. fázisú vizsgálatban a Bitran kimutatta, hogy a Bleomycin intraperitoneális beadása a betegek 60%-ánál sikeresen megszüntette a rosszindulatú daganattal összefüggő aszciteszt a fizikális vizsgálattal vagy radiológiai technikával nem kimutatható mennyiségig. Ebben a 10 betegcsoportban az elsődleges rosszindulatú daganatok közé tartoztak a gyomor-, petefészek- és hasnyálmirigyrákok, amelyek korábban nem reagáltak a szisztémás kemoterápiára. Valamennyi beteg hatékony kreatinin-tisztasága nagyobb volt, mint 70 ml/perc. Az intraperitoneális Bleomycin hatása átlagosan 8,6 hónapig tartott, és összességében jól tolerálható volt, a hasi puffadás és fájdalom volt a leggyakoribb panasz az eljárás után. Schilsky és munkatársai intraperitoneális ciszplatint és fluorouracilt alkalmaztak citoreduktív műtét nélkül előrehaladott intraabdominális rákos betegeknél, akik korábban refrakterek voltak a hagyományos szisztémás kemoterápiára, és kedvező terápiás választ mutattak ki a klinikailag nyilvánvalóan rosszindulatú ascitesszel és egy centiméternél kisebb átmérőjű peritoneális tumoros csomókkal rendelkező betegek alcsoportjában. Öt ciklus intraperitoneális kemoterápiát követően egy rosszindulatú aszciteszes és ismeretlen elsődleges rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő betegnél teljes patológiai remissziót mutattak ki, amit a második laparotomia is megerősített. A hat petefészek, vastagbél vagy ismeretlen elsődleges rosszindulatú daganat miatt kialakult, kezelhetetlen rosszindulatú ascitesben szenvedő beteg intraperitoneális kemoterápiában részesült, a peritoneális folyadék citológiája negatív lett, és az ascites két-három kemoterápiás ciklus után teljesen megszűnt.
A peritoneális karcinomatózisban szenvedő, tüneteket okozó rosszindulatú ascitesben szenvedő, citoreduktív műtétből kizárt betegeknél a kemoterápia hatékonyan adható laparoszkópos technikával, a palliatív gyógyítás elérése céljából. A laparoszkópia előnyei közé tartozik a malignitás diagnosztizálásának és stádiumának kevésbé fájdalmas módja, amely rövidebb kórházi tartózkodást és kevesebb fájdalmat kínál a feltáró laparotómiához képest. Garofalo és munkatársai primer gyomor-, petefészek-, emlő- vagy peritoneális mesothelioma malignitásból származó, legyengülő ascitesben szenvedő betegeket vizsgáltak, akik kiterjedt peritoneális karcinomatózis miatt nem voltak jelöltek rezekcióra. A kemoterápia peritoneális felszínnel való érintkezésének optimalizálása érdekében laparoszkóposan végzett minimális viszcerolízist követően az intraperitoneális kemoterápiát 10 mm-es infúziós trokáron keresztül adták be, és három 5 mm-es szívó drénen keresztül gyűjtötték. A dréneket a helyükön hagyták, és posztoperatívan eltávolították, amikor a vízelvezetés minimális volt, hogy lehetővé tegyék a reaktív folyadék elvezetését, és megelőzzék a folyadékgyülemek és/vagy a fertőzött ascites kialakulását. A ciszplatint és doxorubicint petefészekrák, peritoneális mesothelioma vagy emlőrák esetén a citoredukciót követően a jelenlegi standard gyakorlatban ezekre a rosszindulatú daganatokra alkalmazott dózisokkal egyenértékű adagokban alkalmazták. A vastagbél vagy gyomor rosszindulatú daganatai mitomicin C-t kaptak. A peritoneális üreg átlagos hőmérséklete 42 °C volt. A műtőasztalt 15 percenként megdöntötték, a perfúzió teljes időtartama 90 perc volt. Az ascites megszűnését minden esetben megfigyelték. A nyomon követésre rendelkezésre álló 14 beteg közül 10 beteg átlagos túlélési ideje 29 wk volt. Sem morbiditás, sem mortalitás nem társult az eljáráshoz. Egy másik vizsgálatban a laparoszkópos HIPEC mitomicint és ciszplatint alkalmazva sikeresen enyhítette az előrehaladott, nem operálható gyomorrákból származó rosszindulatú asciteshez kapcsolódó tüneteket, és valamennyi betegnél megszűnt a paracentézis szükségessége. A szövődmények aránya alacsony volt, egy betegnél fordult elő késleltetett gyomorürülés. Az átlagos kórházi tartózkodás 8 nap volt. Az életminőség javulásának felmérését hivatalosan nem vizsgálták. Az eddig rendelkezésre álló legnagyobb sorozat egy több intézményt érintő elemzés ötvenkét betegnél, ahol laparoszkópos HIPEC-et alkalmaztak a korábban leírtakhoz hasonló technikával és kemoterápiás szerekkel, és a betegek 94%-ánál az ascites teljes megszűnését eredményezte. Az alapjául szolgáló primer tumorok között gyomor-, vastagbél-, petefészek-, emlő-, peritoneális mesothelioma és melanoma szerepelt. A medián túlélés 14 wk volt. A műtét utáni szövődmények közül két kisebb sebfertőzésről és egy mélyvénás trombózisról számoltak be. Az átlagos kórházi tartózkodás 2,3 nap volt. A laparoszkópos HIPEC értékes kezelési mód a refrakter rosszindulatú ascites palliatív kezelésére, függetlenül az alapjául szolgáló primer tumortól, és nem jár súlyos szövődményekkel vagy a kezeléssel kapcsolatos halálozással, így biztonságos és hatékony technikát jelent a tüneteket okozó rosszindulatú ascites jól demonstrált palliatív gyógyításában.
A többi, jelenleg vizsgálat alatt álló, a rosszindulatú ascites kialakulását gátló újabb kezelés a következő: VEGF-gátló intraperitoneális adása; mátrix metalloproteináz-gátlók, mint a Batimastat; immunterápiás szerek, mint az interferon, tumor nekrózis faktor, Corynebacterium parvum és Streptococcus készítmény OK-432; és újabban a monoklonális antitest terápiát alkalmazó radioimmunoterápia. E módszerek eredményei változóak, mivel a betegszám korlátozott. Bár ezek az újabb terápiás lehetőségek ígéretesek, a rosszindulatú ascitesben szenvedő betegek további klinikai értékelése indokolt.