A New York-i Elmirában született, Clemens nagyrészt a connecticuti Hartfordban nőtt fel, de 1873-ban és 1878-79-ben családjával külföldre, Angliába ment. Tizenhárom évesen megírta apja életrajzát, amelyet Twain később a Fejezetek az önéletrajzomból című művébe vett fel. Az életrajzban leírta az apjáról szerzett benyomásait és boldog családi életét. Apja ezt írta: “Voltak már korábban is bókjaim, de egyik sem érintett meg úgy, mint ez; egyik sem közelítette meg az értékét a szememben”. Apjához hasonlóan őt is érdekelte az írás, gyermek- és serdülőkorában saját színdarabokat írt, és szerepelt is bennük. Twain később intelligensnek, figyelmesnek, érzékenynek és élénknek jellemezte kedvenc lányát, és azt mondta, csodagyereknek tartotta. “Az érzelmek tárháza volt, és ezek mindenféle és mindenféle árnyalatúak voltak; kisgyermekként annyira változékony volt, hogy néha egy nap rövid idő alatt az egész akkumulátora működésbe lépett” – írta a lány halála után. “Tele volt élettel, tele volt aktivitással, tele volt tűzzel, ébren töltött órái a lelkesedések zsúfolt és sietős felvonulása volt … Öröm, bánat, harag, bűntudat, vihar, napsütés, eső, sötétség — mind ott volt: Egy pillanat alatt jöttek és ugyanolyan gyorsan el is tűntek. Mindenben heves volt: ez a tulajdonsága nem puszta izzás volt benne, amely meleget árasztott, hanem emésztő tűz.” Jeanne d’Arc karakterét Jeanne d’Arc személyes emlékei című könyvében a legidősebb lányáról mintázta, ahogyan tizenhét éves korában emlékezett rá.
1890 őszén Clemens a Bryn Mawr College-ba járt, ahol megkapta a Phyllis főszerepét a Iolanthe című darabban, igazi keresztnevén, “Oliviának” kezdte szólítani magát, és szoros barátságot alakított ki Louise Brownell diáktársával, amely egyes életrajzírók szerint romantikus természetű lehetett. Clemens egy szemeszter után otthagyta a főiskolát, valószínűleg a családja anyagi nehézségei miatt, mert túl nehéznek találta a tanulmányokat, vagy a Brownell-lel való kapcsolata miatt.
Amint idősebb lett, csalódott lett apja hírneve miatt, ami néha háttérbe szorította őt. Bosszantotta apja “egyszerű humorista” hírneve, és úgy érezte, hogy komoly íróként kellene képviselnie magát, nem pedig csak egy vicces emberként. Zavarba jött, amikor Twain Az aranykar című kísértettörténetet adta elő a Bryn Mawr közönségének. Könyörgött neki, hogy ne mondja el a történetet, mert túlságosan igénytelennek tartotta világias osztálytársai számára, és sírva rohant ki a teremből, amikor apja mégis elmesélte a történetet. Később külföldre is elkísérte a családját, genfi és berlini iskolákba járt, ahol nyelv- és énekórákat vett, bár csalódott volt, amikor énektanára, Mathilde Marchesi azt mondta neki, hogy szép szopránhangja van, de nincs elég ereje és kitartása a nagyoperához. Marchesi megfigyelte, hogy Clemens vérszegény, alváshiányos és étvágytalan. Megkérte Clemens-t, hogy egyelőre hagyja abba az énekórákat, és arra biztatta, hogy előbb állítsa helyre az egészségét. Hidroterápiát, megfelelő étrendet és testmozgást javasolt, míg Twain úgy vélte, Susynak hipnotizálás is segíthet. Azonban soha nem tudott elég tüdőkapacitást szerezni ahhoz, hogy a színpadról kivetítse a hangját. Európában tanácstalan volt, unatkozott az otthoni családi estéken, és bosszantották apja gyakori indulatkitörései. Barátjának, Brownellnek azt írta, hogy néha nehezen találja létének értelmét. Az is frusztrálta, hogy a társadalom nem volt hajlandó másként tekinteni rá, mint Mark Twain lányára. Firenzében az akkor tizenkilenc éves Clemens beleszeretett egy nős olasz grófba. Fizikai és mentális egészsége szenvedett, és ismét gyógymódokat keresett a hidroterápiától az “elmekúrákig”. Úgy érezte, hogy a Mentális Tudomány, a Keresztény Tudomány kevésbé strukturált változata, és bizonyos mértékig a modern Spiritualizmus is segített neki.