Abilitazione con radiofrequenza contro farmaci antiaritmici per il trattamento dei battiti prematuri ventricolari del tratto di efflusso ventricolare destro

Introduzione

I battiti prematuri ventricolari (VPB) sono l’aritmia più comune nella pratica clinica. Il miocardio del tratto di efflusso ventricolare destro (RVOT) è spesso la fonte di VPB o tachicardia ventricolare idiopatica.1-3 I pazienti con frequenti VPB RVOT spesso non hanno una malattia cardiaca strutturale e hanno un esito benigno. Se sintomatico o associato a disfunzione ventricolare sinistra (LV), il VPBs può essere trattato conservativamente con farmaci antiaritmici (AADs)4,5; tuttavia, la terapia farmacologica può predisporre alla recidiva ed è associato a rischi tra cui proaritmia. L’ablazione con catetere è stata segnalata per essere efficace nella soppressione dei VPB6-10 e per migliorare la funzione cardiaca in pazienti con un carico elevato di VPB.8-10 Pochi rapporti, tuttavia, hanno confrontato gli effetti dei DAA e l’ablazione con catetere a radiofrequenza (RFCA). Questo studio prospettico randomizzato è stato progettato per confrontare l’efficacia dell’ablazione con catetere a radiofrequenza (RF) rispetto ai DAA per la soppressione dei VPB frequenti dal RVOT.

Prospettiva clinica su p 243

Metodi

Popolazione dello studio

Dal maggio 2004 al dicembre 2012, un totale di 513 pazienti consecutivi che sono stati inviati al Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University per il trattamento di VPBs. I pazienti sono stati sottoposti a revisione della storia, esame fisico, elettrocardiografia convenzionale a 12 derivazioni (ECG), monitor Holter a 12 derivazioni per 24 ore, test da sforzo, ecocardiografia transtoracica, radiografia del torace, nonché test elettrolitici, tiroidei, epatici e di funzionalità renale, prima dell’arruolamento. La risonanza magnetica è stata eseguita anche nei pazienti con sospetta cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVC). I criteri di inclusione erano (1) frequenti VPB sintomatici dal RVOT documentato da 12-lead ECG per avere asse inferiore e sinistra bundle-branch block (LBBB) morfologia QRS e (2) >6000 VPB per 24 ore sul monitoraggio Holter. I criteri di esclusione includevano (1) la presenza di origine non-RVOT per i VPB indicati da un’onda S nella traccia I, indice di durata dell’onda R in V1 e V2≥0,5, e indice di ampiezza dell’onda R/S in V1 e V2≥0.311; (2) precedente terapia AADs; (3) evidenza di qualsiasi malattia cardiaca strutturale; (4) ipertiroidismo o disturbi elettrolitici; (5) tossicità del farmaco; (6) diabete mellito; (7) pressione sanguigna>165/100 mm Hg; (8) significativa compromissione della funzione renale; (9) intervallo QT>450 ms in assenza di blocco di fascio-branco; e (10) significativa malattia di conduzione atrioventricolare e sinistra o destra blocco di fascio-branco. Di tutti i pazienti sottoposti a screening, 330 pazienti erano idonei per lo studio e hanno fornito il consenso informato scritto per la partecipazione. La Figura 1 mostra, schematicamente, il diagramma di flusso dei partecipanti allo studio. Il comitato etico del secondo ospedale affiliato alla Chongqing Medical University ha approvato il protocollo dello studio.

Protocollo di studio

Per la randomizzazione è stata usata una lista di numeri casuali generata dal computer. Dopo la valutazione medica e la diagnosi di VPB idiopatica dal RVOT, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale 1:1 al gruppo di ablazione o AAD sulla base dei numeri casuali computerizzati. L’allocation concealment è stato salvaguardato assicurando che l’assegnazione fosse ottenuta tramite output del computer dopo il consenso dei pazienti. I DAA sono stati somministrati a 165 pazienti, e gli altri 165 pazienti sono stati sottoposti a RFCA. Il crossover è stato permesso solo dopo un anno di follow-up o il verificarsi dell’end point clinico. I DAA includevano metoprololo e propafenone, e sono stati forniti in modalità open-label. La selezione del metoprololo o del propafenone non era randomizzata. Se il paziente aveva un carico maggiore di VPB durante le ore diurne, allora veniva usato il metoprololo. Altrimenti, è stato selezionato il propafenone. Sono state raccomandate dosi iniziali di 12,5 mg bid per il metoprololo e 100 mg bid per il propafenone. I dosaggi dei DAA sono stati titolati fino al massimo in base alla risposta clinica e alla comparsa di effetti collaterali. Le dosi sono state ridotte o interrotte se si sono verificate reazioni avverse intollerabili.

Ecocardiografia

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a ecocardiografia per valutare la frazione di eiezione del LV (LVEF) e le dimensioni. Gli ecocardiogrammi sono stati digitalizzati e analizzati off-line da un analista esperto che era cieco allo stato del paziente. La LVEF è stata calcolata utilizzando il metodo biplano di Simpson.12

Ablocazione con catetere a radiofrequenza

In presenza di VPB clinici, la mappatura di attivazione è stata eseguita utilizzando un catetere di ablazione con punta da 4 mm. La mappatura del ritmo è stata eseguita in aggiunta alla mappatura dell’attivazione per identificare il focus del VPB durante il ritmo sinusale. Nei pazienti senza VPB spontaneo, la stimolazione ventricolare programmata è stata eseguita dall’apice ventricolare destro (RV) e dal RVOT a 2 lunghezze di ciclo di guida con un massimo di 3 stimoli extra e un burst pacing incrementale a una lunghezza di ciclo fino a 250 ms. In 3 pazienti, un sistema di mappatura elettroanatomica tridimensionale è stato utilizzato per la mappatura di attivazione (CartoXP, Biosense Inc, Diamond Bar, CA). L’energia di radiofrequenza è stata erogata con un catetere di ablazione irrigato con punta da 4 mm (Biosense Inc) in modalità a temperatura controllata con una temperatura target di 45°C a una potenza di 30 W. Se i VPB erano aboliti entro 20 secondi, l’applicazione di energia è stata continuata per 60-90 secondi seguita da una seconda applicazione di 60 secondi. Se i VPB erano ancora presenti dopo 25-30 secondi, l’applicazione di energia è stata interrotta e la mappatura è stata continuata per trovare un sito di destinazione ottimale. Una volta che il sito di destinazione ottimale è stato identificato, è stato documentato su 2 viste fluoroscopiche ortogonali. Dopo l’ablazione, la stimolazione ventricolare programmata e il burst pacing con e senza infusione di isoproterenolo sono stati utilizzati per confermare l’efficacia della RFCA in tutti i pazienti. Il successo acuto è stato definito come l’assenza di VPB con morfologia simile durante un periodo di osservazione di 30 minuti.

Follow-Up

Tutti i pazienti sono stati seguiti in ambulatorio entro 2 settimane, e successivamente a intervalli mensili, durante i quali sono stati eseguiti un esame fisico e un ECG a 12 derivazioni. Il monitoraggio Holter di routine a 12 derivazioni è stato eseguito al 1°, 3°, 6° e 12° mese, e l’ecocardiografia è stata eseguita al 3° e al 6° mese. Quando i pazienti riferivano sintomi di palpitazioni, vertigini o sincope durante il follow-up, veniva loro consigliato di contattare immediatamente il proprio medico per la valutazione dei segni vitali, dell’ECG a 12 derivazioni e del monitoraggio Holter a 12 derivazioni per 24 ore. La risonanza magnetica è stata anche raccomandata se si notava un peggioramento della LVEF o della dimensione del LV durante il periodo di follow-up. È stato concesso un periodo di inattività di 14 giorni per l’aggiornamento dei farmaci prima di includere gli eventi come punti finali clinici. I pazienti assegnati al gruppo RFCA erano privi di DAA dopo il successo delle procedure ablative.

Punto finale dello studio

Il punto finale primario era la ricorrenza di VPB RVOT ad un tasso di ≥300 battiti al giorno documentato dal monitoraggio Holter 24 ore. Le variabili secondarie di interesse tra cui il numero di VPB, il peso di VPB (il numero di VPB / complessi QRS totale × 100%), e LVEF ad ogni punto di tempo di follow-up sono stati raccolti.

Analisi statistica

Tutte le analisi sono state effettuate utilizzando il principio intention-to-treat. Le variabili continue sono state presentate come media±SD o mediana (IQR: 25° percentile, 75° percentile) a seconda della normalità della distribuzione e i valori categorici come frequenza (%). Il metodo Kaplan-Meier è stato utilizzato per stimare la libertà dalla recidiva di VPB in funzione del tempo tra i gruppi di studio. Le differenze nella recidiva di VPB sono state valutate con il test log-rank. Il modello Cox proportional hazards è stato utilizzato per esaminare l’associazione tra i gruppi di trattamento e la recidiva di VPB, le caratteristiche cliniche tra cui l’età, il sesso, il carico di VPB, la durata dei sintomi di VPB, l’indice di massa corporea (BMI), LVEF, la pressione sanguigna sistolica, e il diametro atriale sinistro (LAD) sono stati inclusi nel modello per correggere il potenziale squilibrio tra i 2 gruppi. L’onere del VPB è stato analizzato utilizzando un modello di Poisson (GEE) con i numeri del VPB come variabile di risultato, i numeri dei battiti cardiaci come offset, e il tempo della visita e l’assegnazione del trattamento come variabili predittive. Un modello GEE lineare è stato utilizzato per analizzare le differenze di LVEF durante la visita di follow-up. Il termine di interazione tra le variabili predittive è stato esaminato in entrambi i modelli GEE. L’analisi di regressione proporzionale di Cox è stata utilizzata per identificare i predittori indipendenti per la recidiva libera di VPB nei pazienti assegnati al gruppo RFCA. L’ANOVA a una via è stata utilizzata per testare le differenze dei tempi medi di attivazione del target nei sottogruppi di morfologia QRS dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento RFCA. Abbiamo anche usato un modello GEE lineare per analizzare l’associazione tra LVEF e carico VPB con LVEF come risultato, e il gruppo di randomizzazione e il carico VPB come predittori. Un P<0,05 a 2 facce è stato considerato per indicare la significatività statistica. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando STATA versione 10.0 (STATA Corp, TX).

Risultati

Le caratteristiche di base dei pazienti sono state riassunte nella tabella 1. Dei 165 pazienti assegnati ai DAA, 50 pazienti hanno ricevuto metoprololo e 115 pazienti hanno ricevuto propafenone. Dopo il periodo di sospensione, le dosi medie di metoprololo e propafenone erano rispettivamente 48,16±3,18 mg e 518,34±51,56 mg al giorno. Alla fine dello studio, le dosi medie erano 46,8±3,78 mg al giorno per il metoprololo e 557,6±54,74 mg al giorno per il propafenone, rispettivamente.

Primary End Point

Di 5 pazienti che sono stati persi al follow-up, 1 era nel gruppo RFCA e 4 pazienti erano nel gruppo DAA. Il punto finale primario è stato raggiunto in 32 pazienti assegnati alla RFCA e in 146 pazienti assegnati alla terapia con DAA. Come mostrato nella Figura 2, l’analisi di sopravvivenza Kaplan-Meier ha dimostrato una riduzione significativa della recidiva di VPB nel gruppo RFCA rispetto alla terapia con DAA (P<0,001, test log-rank). Il tasso di recidiva a 1 anno calcolato con la stima KM è 19,4% (intervalli di confidenza al 95%, 13,9-26,5) nel gruppo RFCA e 88,6% (95% CI, 82,5-92,8) nei DAA, rispettivamente. Rispetto al gruppo DAA, la riduzione del rischio relativo di recidiva di VPB è del 78,1% nel gruppo RFCA. L’analisi del modello proporzionale di Cox ha mostrato che l’ablazione con catetere è stata associata a una riduzione della recidiva di VPB, sia nei modelli con (hazards ratio, 0,088; 95% CI; P<0.001) e senza (HR, 0.094; 95% CI ; P<0.001) aggiustando per età, sesso, carico VPB, durata dei sintomi VPB, BMI, LVEF, pressione sanguigna sistolica, e LAD.

Punti finali secondari

I punti finali secondari, compreso il peso dei VPB e LVEF ad ogni visita di follow-up per entrambi i gruppi sono stati riassunti nella tabella 2. In un modello di regressione GEE di Poisson, il gruppo RFCA è stato associato a una maggiore diminuzione del carico di VPB (incidence rate ratio 0,105; 95% CI ; P<0,001) durante il periodo di follow-up (Tabella 2; Figura 3). I risultati del modello GEE lineare hanno suggerito che la LVEF ha avuto una tendenza ad aumentare dopo il trattamento in entrambi i gruppi (coefficiente, 0,584; 95% CI ; P<0,001), e questo effetto non era associato all’assegnazione del gruppo (coefficiente, 0,880; 95% CI ; P=0,138). In un modello GEE lineare, il carico di VPB era associato negativamente alla LVEF (coefficiente, -0,192; 95% CI ; P<0,001).

Effetto della morfologia VPB sul punto finale primario nel gruppo di ablazione

Tutti i pazienti hanno soddisfatto i criteri di inclusione ECG e mancavano i criteri di esclusione come specificato nella sezione Metodi. C’erano 58 pazienti con morfologia QS, 56 con rsr′/rsR′, e 51 pazienti con qR/R/Rs nella derivazione I. Il tempo medio della procedura era di 82±35 minuti, e il tempo medio della fluoroscopia era di 13,5±9,8 minuti. La distribuzione anatomica degli obiettivi di ablazione riusciti per le 3 diverse morfologie QRS nella derivazione I è stata riassunta nella tabella I nel supplemento dati. Il tempo medio di attivazione del target rispetto all’insorgenza del QRS in superficie era più presistolico nel sottogruppo QS rispetto a quello dei sottogruppi rsr′/rsR′ e qR/R/Rs (44±5 ms contro 36±5 ms contro 34±4 ms; P<0,001). L’end point primario è stato raggiunto in 3 pazienti (5,2%) assegnati al sottogruppo QS, 14 (24,1%) assegnati al sottogruppo rsr′/rsR′ e 15 pazienti (25,8%) assegnati al sottogruppo qR/R/Rs. Come mostrato nella Figura 4, l’analisi di sopravvivenza Kaplan-Meier ha dimostrato una significativa riduzione della recidiva di VPB nel sottogruppo morfologico QS (P=0,005, test log-rank) rispetto agli altri 2 sottogruppi. In un modello di regressione proporzionale di Cox, la morfologia QS nella pista I era l’unico predittore indipendente significativo di recidiva VPB libero (HR, 0,154; 95% CI ; P=0,004; Tabella II nel supplemento dati).

Complicazioni

Nel gruppo RFCA, 1 paziente ha richiesto la cardioversione per ectopia innescata a corto circuito indotta da fibrillazione ventricolare (VF) durante l’ablazione nel setto RVOT. Una fistola arterovenosa e 2 complicazioni di ematoma si sono verificati dopo la procedura. Tutti i pazienti con complicazioni hanno recuperato senza sintomi residui prima della dimissione.

Nel gruppo AADs, gli effetti avversi legati al farmaco sono stati trovati in 17 pazienti. Tre pazienti nel sottogruppo metoprololo e 4 pazienti nel sottogruppo propafenone hanno sviluppato bradicardia sinusale sintomatica con frequenza cardiaca<50 battiti al minuto, e 1 paziente nel sottogruppo metoprololo e 2 pazienti nel sottogruppo propafenone hanno sviluppato ipotensione sintomatica con pressione sanguigna<90/60 mm Hg. Altri effetti avversi hanno incluso 2 pazienti con lieve affaticamento e 1 con un’estremità fredda (con perfusione intatta) nel sottogruppo metoprololo, e 3 pazienti con mal di testa ricorrenti e 1 con edema dell’estremità inferiore nel sottogruppo propafenone.

Discussione

Risultati principali

Questo è il primo studio prospettico per eseguire un confronto testa a testa dell’efficacia clinica tra l’ablazione RF e i DAA in pazienti con frequenti VPB dal RVOT. I risultati di questo studio hanno rivelato che l’efficacia dell’ablazione con catetere a radiofrequenza era superiore ai farmaci antiaritmici per la prevenzione delle recidive di VPB. L’ablazione a radiofrequenza ha avuto un effetto migliore sulla diminuzione del carico di VPB. L’efficacia dell’ablazione nei pazienti con morfologia QS nella derivazione I era superiore a quelli con morfologia rsr′/rsR′ e qR/R/Rs.

VPB e disfunzione LV

La relazione tra aritmie ventricolari frequenti e disfunzione LV è stata dimostrata in rapporti precedenti.9,10 Bogun et al8 hanno confermato in una vasta popolazione di pazienti che i frequenti VPB possono essere associati all’allargamento del LV e alla disfunzione sistolica. Questo studio ha dimostrato che la LVEF era inversamente associata al carico di VPB. Una relazione causale tra ectopia ventricolare frequente e riduzione dell’EF è stata suggerita solo quando Duffee et al13 hanno dimostrato un miglioramento della funzione del LV in associazione alla soppressione dell’ectopia ventricolare con la terapia AADS. Inoltre, diversi studi hanno dimostrato che le dimensioni ingrandite del LV sono diminuite dopo l’ablazione di successo di frequente prevalentemente RV ectopia.9,10,14,15 Yarlagadda et al9 ha dimostrato che frequente ectopia originato dal RVOT può causare una forma reversibile di cardiomiopatia. In accordo con gli studi precedenti, abbiamo trovato che la LVEF ha avuto una tendenza ad aumentare dopo il trattamento in entrambi i gruppi. In questo studio, il 35,8% dei nostri pazienti aveva un carico di VPB>20% al basale, il carico di VPB è diminuito dopo il trattamento in entrambi i gruppi; questo potrebbe essere il motivo dell’aumento della LVEF durante il follow-up. I nostri risultati confermano che il trattamento è giustificato nei pazienti con un carico di VPB>25% e disfunzione LV, e supporta fortemente la nozione che i frequenti VPB risultano in una forma reversibile di cardiomiopatia. Il potenziale meccanismo attraverso il quale frequenti VPB risultano in disfunzione LV non è chiaro. Il meccanismo può coinvolgere la dissincronia ventricolare o l’aumento del consumo di ossigeno attribuibile alla disfunzione diastolica LV e rigurgito mitrale, come dimostrato in precedenza da altri ricercatori.16-I nostri dati mostrano che l’87,9% dei QS, l’80,3% dei rsr′/rsR′ e l’88,2% dei VPB di morfologia qR/R/Rs hanno origine rispettivamente nel setto del RV, nella parete anteriore/posteriore e nella parete libera del RV. Inoltre, la morfologia QRS nella derivazione I è fortemente associata all’esito dopo l’ablazione. Pertanto, la morfologia del QRS nella derivazione I può essere utilizzata come strumento per prevedere l’esito dell’ablazione. In questo studio, abbiamo dimostrato che i pazienti con morfologia QS di VPB nella derivazione I avevano un esito migliore di RFCA rispetto a quelli con morfologie PVC rsr′/rsR′ e qR/R/Rs. Krittayaphong et al16 hanno dimostrato che l’onda R monofasica nella derivazione I era l’unico predittore ECG di esito negativo dell’ablazione RF. Presumiamo che l’esito dell’ablazione nei pazienti con VPB originati dalla parete libera del RVOT sia legato ad anomalie strutturali o alla vicinanza della sorgente a strutture vascolari che limitano l’erogazione e l’efficacia della RFCA. Anche se non ci sono prove dirette per documentare le anomalie strutturali nei pazienti con VPB da RVOT, diversi studi hanno dimostrato che le anomalie strutturali, come il rigonfiamento localizzato della parete, l’assottigliamento della parete, l’infiltrazione di grasso e la fibrosi, possono essere rilevati da MRI esistono nel RVOT, non solo nei pazienti con ARVC19,20 ma anche in pazienti con tachicardia RVOT.21

Farmaci antiaritmici e VPB idiopatici

La maggior parte dell’attività ectopica ventricolare monomorfa è probabilmente benigna, soprattutto nei pazienti senza evidenti disturbi strutturali. Il trattamento è spesso inutile. Quando l’attività ectopica è sintomatica, i sintomi possono essere affrontati placando l’ansia del paziente con la rassicurazione. Se questo non ha successo, la frequenza dei battiti ectopici può essere ridotta con la somministrazione di DAA.5 Secondo le linee guida dell’American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology (ACC/AHA/ESC),5 i DAA di classe III non sono ottimali come DAA di prima linea per il trattamento della tachicardia ventricolare sintomatica proveniente dalla RV in pazienti con cuore strutturalmente normale. Attualmente, il sotalolo e l’amiodarone sono le uniche scelte di DAA di classe III in Cina. Considerando i potenziali effetti collaterali associati all’uso a lungo termine dei DAA di classe III, abbiamo scelto di non utilizzare questi farmaci nello studio.

Abbiamo adottato criteri rigorosi per il giudizio di successo nel gruppo RFCA. Per essere coerenti, abbiamo usato gli stessi criteri di end point primario in entrambi i gruppi RFCA e DAA. A causa di questi criteri rigorosi, alcuni pazienti (in proporzione uguale in entrambi i gruppi) hanno raggiunto l’esito primario pur avendo un miglioramento soggettivo dei sintomi. In questo studio, anche se sia il metoprololo che il propafenone alleviano in parte i sintomi e riducono il carico di VPB, la recidiva di VPB è stata maggiore rispetto alla RFCA. Pertanto, i DAA di classe I e II sembrano essere poco efficaci, nel migliore dei casi, per la soppressione dei VPB del RVOT. Inoltre, gli effetti collaterali causati dall’uso a lungo termine dei DAA non devono essere trascurati. Sebbene in questo gruppo di pazienti non sia stato documentato alcun effetto proaritmico legato al farmaco, i potenziali rischi sono stati notati in altri studi.22,23

VPB e aritmie letali

La prognosi del paziente in presenza di VPB dal RVOT è eccellente in assenza di cardiopatia strutturale. Tuttavia, le aritmie letali come la VF spontanea e la tachicardia ventricolare polimorfa possono verificarsi con VPB corto-accoppiati.24 Non sono state osservate aritmie letali in questo gruppo di pazienti; tuttavia, il fenomeno è stato notato da altri ricercatori.25,26 In questo contesto, la RFCA ha dimostrato di essere efficace nell’eliminare la VPB e nel ridurre l’incidenza di ulteriori recidive di VF. Se si notano VPB a corto raggio o aritmie letali innescate da VPB, la RFCA potrebbe essere la scelta migliore.

Limitazioni dello studio

Diverse limitazioni possono aver influenzato i nostri risultati. In primo luogo, anche se sono stati eseguiti ECG a 12 derivazioni e Holter 24 ore durante il periodo di follow-up, episodi di VPB asintomatici o aritmie più gravi potrebbero essere stati mancati in alcuni pazienti. Inoltre, la dimensione del campione dello studio e la durata del follow-up possono essere stati insufficienti per caratterizzare l’incidenza completamente di aritmie letali tra i gruppi di studio. In secondo luogo, altri DAA più potenti, anche se con maggiori effetti collaterali, non sono stati utilizzati in questo studio. In terzo luogo, un periodo di follow-up di 1 anno può essere insufficiente per giudicare l’efficacia a lungo termine di entrambe le modalità di trattamento.

Conclusioni

I risultati di questo studio suggeriscono che l’efficacia dell’ablazione con catetere è superiore ai farmaci antiaritmici per prevenire la recidiva di VPB in pazienti con VPB originati dal RVOT. La morfologia QS nella derivazione I è stata associata a un migliore risultato dopo l’ablazione.

Riconoscimenti

Ringraziamo il dottor G. Huang, Dipartimento di Cardiologia, il Secondo Ospedale del Popolo di Chengdu, X.Y. Yang, infermiera, e F.R. Zhang per il loro prezioso contributo.

Footnotes