Harvard University e Deerfield Management ha annunciato oggi la selezione di un primo progetto per il finanziamento nell’ambito dell’alleanza Lab1636 R&D che mira a far avanzare promettenti innovazioni da laboratori attraverso l’Università verso lo sviluppo clinico di nuove terapie. Il progetto nasce dal laboratorio di David Ginty, il Edward R. e Anne G. Lefler Professore di Neurobiologia nell’Istituto Blavatnik alla Harvard Medical School (HMS) e un ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute. Lauren Orefice è un ex ricercatore post-dottorato nel laboratorio Ginty e ora assistente professore di genetica presso HMS e Massachusetts General Hospital. In una sessione di domande e risposte, Ginty e Orefice discutono i loro recenti progressi verso l’identificazione di possibili trattamenti per l’ipersensibilità al tatto che spesso si verifica nelle persone con disturbi dello spettro autistico (ASD), e la loro speranza per ulteriori innovazioni nelle neuroscienze.
Q&A
David Ginty e Lauren Orefice
OTD: Come fanno le persone a provare ipersensibilità al tatto?
GINTY: Beh, la verità è che non sappiamo davvero come la sperimentano. Sappiamo che in alcuni disturbi, tra cui l’autismo, il tocco leggero può essere altamente avverso. Infatti, ci sono diversi esempi di disturbi in cui vediamo un’iperreattività del tocco; una persona reagirà in modo anormale a ciò che voi ed io considereremmo stimoli tattili innocui. Per un gran numero di persone con autismo, il tocco leggero può essere avverso, e anche il tocco normale, di sviluppo, può essere avverso. Ci riferiamo a questo fenomeno con termini come “evitamento tattile” e “difensività tattile”: Le persone con ASD spesso descrivono che certi tipi di abbigliamento possono essere pruriginosi o difficili da indossare. I tagli di capelli possono anche essere molto difficili da affrontare per le persone, e ci sono certi barbieri o parrucchieri da cui andranno. Cose come il tempo inclemente, la pioggia battente, possono essere davvero opprimenti o spaventose per alcune persone. Per la maggior parte di noi, non siamo tipicamente consapevoli del fatto che siamo seduti su una sedia, indossando un maglione, e l’aria condizionata è accesa, eccetera. Ma per alcune persone con autismo, alcuni di questi aspetti tattili del loro ambiente si sentono più presenti, o più profondi, come se il volume fosse alzato.
GINTY: È interessante notare che non vediamo solo questa sensibilità tattile nell’ASD. In altri disturbi come il dolore neuropatico, che può essere causato da chemioterapia, diabete, o danni che colpiscono il sistema somatosensoriale, il tocco leggero può anche essere aversivo. Può essere doloroso.
OTD: Per le persone che sono nate con questo, a livello di sviluppo, come si svolge a lungo termine?
OREFICE: Questo è, credo, un aspetto molto importante di ciò che David e io facciamo nei nostri laboratori, e ciò su cui continuiamo a fare domande. Stiamo cercando di capire come un senso anormale del tatto abbia un impatto sul cervello e, in definitiva, su comportamenti sociali complessi.
GINTY: Pensiamo che il tatto sia il primo senso a svilupparsi. Il primo scambio sociale tra un bambino e i suoi genitori avviene attraverso il senso del tatto. Si potrebbe dire che il tatto è dove inizia lo sviluppo sociale. È affascinante che una serie di studi negli esseri umani, nei primati non umani e in altri animali hanno suggerito che il tatto normale è necessario per lo sviluppo dei normali processi cognitivi.
Nei nostri studi sui topi, abbiamo scoperto che se una lesione genetica che causa iperreattività tattile viene introdotta in fase di sviluppo nel sistema nervoso periferico, gli animali mostrano anche alterazioni comportamentali – un comportamento abbastanza profondo simile all’ansia, per esempio, e alcuni comportamenti aberranti di interazione sociale. D’altra parte, se le stesse lesioni genetiche sono introdotte in giovani topi adulti, gli animali mostrano ancora l’iperreattività tattile, ma non mostrano un comportamento simile all’ansia. Quindi c’è un profondo legame tra lo sviluppo del tatto e la reattività tattile e l’acquisizione del comportamento normale.
OTD: Quindi la speranza e l’ipotesi è presumibilmente che se si può affrontare ciò che sta accadendo nei nervi periferici nella giusta finestra di sviluppo, si può essere in grado di prevenire questo tipo di cose di apparire lungo la strada.
OREFICE: Esattamente. Pensiamo che ci sia un bisogno critico di un input tattile normale durante un periodo iniziale dello sviluppo. Ci piacerebbe essere in grado di identificare quella finestra critica, per trattare l’iperreattività tattile nei bambini piccoli.
GINTY: Il nostro pensiero è che, anche in età adulta, prevenire l’iperreattività tattile e quindi l’evitamento tattile e la difensività sarebbe altamente benefico. Ma ipotizziamo che se potessimo trattarlo in modo evolutivo, allora potrebbe anche avere una conseguenza a lungo termine di migliorare l’ansia e forse anche i comportamenti di interazione sociale più tardi nella vita.
OTD: Pensi che un trattamento per ridurre l’iperreattività tattile sarebbe preso per tutta la vita, o durante i periodi critici dello sviluppo?
GINTY: Non lo sappiamo. Il trattamento a lungo termine che inizia presto è una buona cosa per i modelli animali di ASD. Quindi, sulla base dei nostri studi sui topi, potremmo ipotizzare che i maggiori benefici verrebbero dal trattamento della iperreattività tattile a lungo termine. Ma questo è davvero in aria, perché gli studi umani devono ancora essere fatti.
OREFICE: Se stiamo speculando, possiamo immaginare che oltre a migliorare lo sviluppo del senso del tatto, un trattamento futuro potrebbe anche migliorare i sintomi acuti nelle persone che sono oltre questo periodo critico. Supponendo che una persona sappia che sarà impegnata in una situazione particolarmente stressante, come un cocktail party, forse potremmo smorzare un po’ questi input esterni per il dominio tattile. Ma abbiamo una lunga strada davanti a noi.
OTD: Come ricercatore, come fa a sapere quando è il momento di impegnarsi con un partner aziendale?
GINTY: Per me, è abbastanza facile. Il mio laboratorio, i miei postdoc e gli studenti di dottorato, sono interessati a capire la biologia di base e a sviluppare nuove idee o principi che emergono da quel lavoro, rivelando nuove opportunità. Lo sviluppo di farmaci e tutto ciò che comporta non è il nostro obiettivo, né la nostra forza. Medchem per identificare varianti chimiche e candidati farmaci, testare la loro attività, fare analisi di farmacodistribuzione, farmacodinamica, definire le modalità ottimali di consegna e le misure di sicurezza, sono tutte attività che richiedono molto lavoro e sono costose. Questi dettagli davvero specializzati dello sviluppo e dell’ottimizzazione dei farmaci sono meglio affrontati, almeno nel nostro caso, da una società dedicata che fa questo per vivere.
Questa è la prima volta che il mio laboratorio è stato in grado di spostare qualcosa così lontano che è così promettente. E c’è voluto un postdoc di grande talento nel laboratorio – Lauren – per farlo accadere. Ora, è il momento perfetto per noi di spostare questo lavoro fuori dai nostri laboratori e dal regno della biologia di base e della scoperta e muoverlo verso l’utilità clinica con Lab1636.
OTD: Cos’altro deve accadere per sviluppare le intuizioni del tuo laboratorio a beneficio dei pazienti? Beh, c’è molto spazio tra l’identificazione di un meccanismo patofisiologico in un modello murino e la comprensione se è rilevante in un essere umano. Questo presenta un caso forte per gli sforzi di collaborazione tra clinici-scienziati e scienziati di base.
Se questo lavoro sta per essere tradotto, e stiamo andando verso studi clinici, abbiamo bisogno di avere misure affidabili negli esseri umani, soprattutto nei bambini piccoli, quindi questo è un altro pezzo che speriamo di ottenere, con i nostri collaboratori clinici.
OREFICE: Noi non assumiamo che ogni persona con autismo abbia una profonda iperreattività al tatto. Quindi parte di ciò che stiamo facendo ora con i nostri collaboratori al Beth Israel e al Boston Children’s Hospital è cercare di trovare una metrica quantitativa e oggettiva di iperreattività somatosensoriale. Se riusciamo a farlo negli adulti, e anche in età precedenti, ci aiuterà a identificare quali pazienti mostrano iperreattività tattile e quindi possono beneficiare di questo tipo di trattamento.
OTD: Come è nata la relazione con il Lab1636 di Deerfield?
Related
Deerfield impegna 100M$ per creare un’alleanza con Harvard
L’alleanza R&D permetterà ‘innovazioni promettenti di avanzare oltre le loro radici di laboratorio”
Harvard lancia un centro per la ricerca sull’autismo
Creato con un dono di 20 milioni di dollari da K. Lisa Yang e Hock E. Tan, iniziativa mira a svelare la biologia di base di autismo e disturbi correlati
GINTY: L’ufficio di sviluppo tecnologico qui ad Harvard è superbo. Questo gruppo è stato fondamentale per portare avanti il nostro progetto perché sono quelli che sanno chi sarebbe interessato a tradurre il lavoro. Hanno capito cosa doveva essere fatto per rendere un caso convincente e chi, nell’industria, avrebbe avuto un interesse nel lavoro e le capacità di portarlo avanti su larga scala. Sono stati incredibili in termini di collegamenti e di trasmissione del messaggio delle nostre scoperte. Quindi in molti modi, l’ufficio di sviluppo tecnologico davvero – brilla qui, direi.
OTD: Dalla tua prospettiva, come è stata la traiettoria, dalla scoperta alla traduzione?
GINTY: La ragione per cui siamo stati in grado di portare il nostro lavoro a questo punto è che abbiamo sviluppato una forte capacità in genetica, elettrofisiologia, e utilizzando il topo come sistema modello, che ci ha permesso di chiedere circa il locus di disfunzione che rappresenta l’iperreattività del tocco nei modelli ASD: È un disturbo del midollo spinale? È un disturbo del sistema nervoso periferico? La disfunzione nel cervello è responsabile dell’iperreattività tattile? Quali cellule nervose o neuroni sono quelli interessati, e perché? Siamo in una posizione unica per fare questo tipo di domande. E questo è qualcosa che abbiamo costruito per 20 anni.
Circa tre anni fa, il lavoro di Lauren e dei suoi colleghi nel laboratorio ha reso chiaro che ci possono essere modi di prendere di mira il sistema nervoso periferico per invertire l’iperreattività del tocco negli ASD. A causa di questa nuova opportunità terapeutica, l’acceleratore biomedico Blavatnik e i meccanismi di finanziamento Q-FASTR sono diventati molto interessanti. C’era una vera opportunità traslazionale derivante dal lavoro, che eravamo entusiasti di perseguire. Ed eravamo, ancora una volta, in una posizione unica per chiedere la potenziale traducibilità dei risultati. Il sostegno finanziario del Blavatnik Accelerator e del Q-FASTR, e una sovvenzione della Fondazione Simons, sono stati fondamentali per aiutarci a definire un approccio farmacologico di prova di principio volto a trattare l’iperreattività del tocco. Questi fondi hanno permesso al progetto di arrivare ad un punto in cui è diventato interessante per un’azienda esterna investire le risorse aggiuntive e le capacità necessarie per portare avanti il lavoro.
OTD: In cosa sei fiducioso, sia per questo progetto che più in generale?
GINTY: Beh, è semplice. Sarebbe un sogno che si avvera se potessimo aiutare a migliorare la qualità della vita delle persone con autismo, e anche di chi si prende cura di loro.
OREFICE: È difficile, quando sei uno scienziato di base, sapere quando hai trovato qualcosa che potrebbe effettivamente essere benefico per la salute umana. Ma quando ti rendi conto che potresti essere in grado di aiutare le persone e migliorare il loro modo di vivere il mondo, è così gratificante. Mi motiva a continuare la ricerca di base. Così, mentre il nostro progetto si sposta nel Lab1636, il mio laboratorio e quello di David continueranno a porre altre domande biologiche di base per capire i meccanismi attraverso i quali si verifica l’iperreattività tattile.
GINTY: Ci sono anche milioni di persone con dolore cronico, con opzioni di trattamento limitate. La nostra dipendenza dagli oppioidi è stata molto problematica per ovvi motivi. Andando avanti, il mio laboratorio sta facendo un’immersione profonda nella comprensione della biologia molecolare di tutti i sottotipi di neuroni sensoriali. Sono ottimista che nei prossimi anni, oltre alla strategia per ridurre l’iperreattività tattile, saranno rivelati nuovi obiettivi drogabili sui neuroni periferici che ci permetteranno di pensare a nuovi modi per trattare il dolore cronico. Forse, col tempo, questo approccio ci aiuterà ad abbandonare la nostra dipendenza clinica dagli agonisti mu oppioidi.
OTD: La tua prospettiva è diversa ora che hai vissuto questo tipo di esperienza traslazionale? David, ti ho sentito parlare di trovare nuovi bersagli drogabili – è qualcosa a cui avresti pensato cinque anni fa nello stesso modo?
GINTY: Per me, sì, penso che lo sarebbe stato. Ma una differenza ora è che la tecnologia è avanzata al punto, specialmente con il sequenziamento profondo, che i nuovi potenziali obiettivi di droga sono resi chiari per noi da vedere. La mia esperienza con questo progetto mi rende entusiasta della possibilità di sfruttare la nostra conoscenza della biologia del sistema nervoso periferico e degli obiettivi drogabili sui neuroni sensoriali stessi, per definire nuovi approcci terapeutici. Questo mi sembra irresistibile. Penso che ci sarà molto spazio per ulteriori collaborazioni nei prossimi cinque o sette anni per approcci paralleli, o approcci complementari, non solo per il trattamento di disturbi che coinvolgono l’iperreattività al tatto, ma anche per la sensazione di dolore.
OREFICE: Ha cambiato la mia prospettiva in molti modi. Quando abbiamo iniziato questi progetti nei topi circa cinque anni fa, non avevamo idea di cosa avremmo trovato. E siamo stati molto sorpresi e incoraggiati dalle scoperte, le solide osservazioni che abbiamo fatto.
Quello che mi ha insegnato più di tutto è di seguire la tua scienza, ascoltare i dati e circondarti di persone davvero intelligenti e capaci, comprese le persone dell’Ufficio dello sviluppo tecnologico, che possono vedere la tua ricerca da prospettive diverse da come potresti vederla normalmente. Questo può trasformare tutto quello che stai facendo ed elevare il tuo lavoro in un’arena completamente nuova.
C’è qualcosa di veramente speciale nell’essere ad Harvard per questo tipo di lavoro. Stando qui, nell’ambiente giusto e con grandi collaboratori, siamo stati in grado di trovare una biologia davvero interessante che speriamo possa aiutare gli esseri umani.