6.16.3 Cardiomyopathy in HIV/AIDS – A Clinical Entity
Nonostante gli effetti farmacologici dell’inibizione della replicazione dell’HIV da parte degli NRTI, l’AZT ad alte dosi ha causato tossicità al midollo osseo (Richman et al. 1987) e miopatia muscolo scheletrica invalidante (Lewis e Dalakas 1995; Lewis et al. 1992). Dosi più basse di AZT, e cocktail antiretrovirali combinati (terapia antiretrovirale altamente attiva o HAART), diminuirono la prevalenza di alcuni degli effetti collaterali (Collier et al. 1990). ddI (didanosina), e in misura minore ddC (zalcitibina), offrirono agenti con minore tossicità per il midollo osseo rispetto all’AZT, ma i pazienti che furono trattati con questi ultimi agenti sperimentarono pancreatite e neuropatia periferica come effetti collaterali prominenti, talvolta letali. Nel caso del ddC, esso è oggi raramente usato nel mondo sviluppato a causa dei suoi effetti collaterali fortemente limitanti. Le malattie cardiache nell’HIV/AIDS sono un’importante entità clinica, poiché le comorbidità stanno aumentando insieme alla sopravvivenza (Lewis e Currie 2008).
Dopo l’introduzione dell’AZT come agente terapeutico antiretrovirale, i primi studi hanno indicato che l’AZT causa una miopatia scheletrica dose-dipendente diminuendo la replicazione del mtDNA (Brinkman et al. 1998) e diminuendo l’energia per la contrazione (Weissman et al. 1992). Specifici cambiamenti ultrastrutturali e istologici includono anomalie mitocondriali e fibre rosse e irregolari. Cambiamenti simili sono stati scoperti anche nel miocardio di roditori nutriti con AZT (Lewis et al. 2000). Le malattie cardiache sono state attribuite all’AZT, ma la maggior parte dei rapporti erano aneddotici. Le malattie cardiache nei pazienti con HIV/AIDS si stanno evolvendo insieme all’epidemia stessa (Longo-Mbenza et al. 1998; Patel et al. 2005; Pugliese et al. 2000). Tra le malattie cardiovascolari, una relazione tra CM, HIV/AIDS e tossicità NRTI è ragionevole. L’insufficienza cardiaca vista nella CM è in parte dovuta a un’alterazione dell’energia, ed è razionale paragonare la CM a un motore affamato di energia (Neubauer 2007). Inoltre, l’ipertrofia del ventricolo sinistro (LV) fa parte del continuum della CM (Ahmad et al. 2005).
Clinicamente, gli NRTI sono stati implicati nello sviluppo della CM correlata all’HIV (d’Amati e Lewis 1994; Domanski et al. 1995; Frerichs et al. 2002; Herskowitz et al. 1992; Taanman et al. 1997; Tamamura et al. 2001). Uno studio ha mostrato che l’AZT ha diminuito la replicazione del mtDNA, ha causato una miopatia mitocondriale scheletrica in modo dose-dipendente (Brinkman et al. 1998), e ha interferito con il metabolismo ossidativo mitocondriale che alla fine ha portato alla diminuzione dell’energia per la contrazione muscolare (Weissman et al. 1992). Specifici cambiamenti ultrastrutturali e istologici sono documentati in studi umani e animali e includono anomalie mitocondriali e fibre rosse e irregolari. Tali cambiamenti sono stati documentati anche nel miocardio di un topo HIV-1 TG trattato con AZT (Lewis et al. 2000). L’evidenza empirica supporta la CM da AZT. Un piccolo numero di pazienti HIV-positivi ha sviluppato una disfunzione LV che è migliorata dopo l’interruzione della terapia NRTI (Herskowitz et al. 1992). ddI appare tossico, e la tossicità mitocondriale da NRTI sta diventando un problema (Blanche et al. 2006; Domanski et al. 1995; Foster e Lyall 2008; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997; Saitoh et al. 2007). Il ruolo della tossicità mitocondriale degli NRTI sul cuore neonatale e in via di sviluppo e su altri tessuti è stato affrontato sia a livello clinico che scientifico nel corso degli anni, ma i dati sono contrastanti. Nel complesso, gli effetti collaterali degli NRTI sullo sviluppo cardiaco fetale sono documentati sperimentalmente (Bialkowska et al. 2000; Chan et al. 2006; Divi et al. 2007; Gerschenson et al. 2004; Poirier et al. 2003, 2004; Shiramizu et al. 2003).
Come già detto, la patogenesi della CM nei pazienti con HIV/AIDS è incompleta; tuttavia, diversi fattori possono giocare un ruolo in questo processo (Lewis et al. 2000). Questi fattori includono l’HIV-1 e i suoi corrispondenti eventi immunologici, le terapie antiretrovirali e le comorbidità derivanti dallo stile di vita, dalla coinfezione o da altri processi. Per quanto riguarda l’enfasi, il ruolo esatto dell’AZT (o di qualsiasi altro NRTI) nella patogenesi della CM nell’HIV/AIDS rimane incompleto. Tuttavia, la tossicità mitocondriale degli NRTI e la CM sono documentate dall’NRTI pirimidinico correlato, il FIAU (Institute of Medicine 1995; Lewis et al. 1994a,b; McKenzie et al. 1995), e una purina (FDDA; 2′-fluoro-2′,3′-dideoxyadenosina) doveva essere un NRTI di salvataggio (Comereski et al. 1993; Ruxrungtham et al. 1996), ma gli studi clinici furono interrotti a causa degli effetti collaterali mitocondriali. Quando è stato usato in uno studio clinico, si sono verificati risultati disastrosi con insufficienza epatica, renale e cardiaca, e morte. Abbiamo determinato che il Ki di FIAU-TP era competitivo con il DNA pol-γ purificato (Lewis et al. 1996), e che la somministrazione di FIAU a Marmota monax (marmotta orientale) diminuì il mtDNA e causò disfunzioni d’organo e accumulo di gocce lipidiche intracitoplasmatiche (Lewis et al. 1997; Tennant et al. 1998).
L’evidenza clinica supporta la CM da AZT. Un piccolo numero di pazienti HIV-positivi ha sviluppato disfunzioni cardiache con gli NRTI, che sono migliorate dopo la sospensione degli NRTI (Herskowitz et al. 1992). Una mutazione omozigote R964C in un paziente con HIV/AIDS trattato con NRTI è stata collegata direttamente all’acidosi lattica e alla diminuzione dell’attività della DNA pol-γ (Lewis et al. 2007; Yamanaka et al. 2007). Il ruolo della tossicità mitocondriale dell’AZT nella CM nei bambini trattati con NRTI sta attirando l’attenzione a livello sperimentale e clinico (Domanski et al. 1995; Foster e Lyall 2007; Lipshultz et al. 2002; Olivero et al. 1997), dove il ddI appare tossico (Saitoh et al. 2007), e la tossicità mitocondriale da NRTI sta diventando un problema (Blanche et al. 2006; Lopriore et al. 2007). Su base terapeutica, sembra ragionevole sospendere la terapia con AZT per 1 mese in quei pazienti che sviluppano disfunzioni cardiache mentre ricevono il farmaco.
Come accennato sopra, nuovi NRTI possono ora unirsi alla lista dei farmaci potenzialmente cardiotossici. Abacavir (ABC; (1S,cis)-4–2cyclopentene-1-metanolo solfato) è associato a infarto miocardico e CHF (D: A: D. Study Group et al. 2008; Murphy e Costagliola 2008). Un’associazione tra trattamento ABC, infarto miocardico e CHF è stata fatta in Ziagen® New Drug Application (NDA 20-977 e 20-978) già nel (Ziagen 2000), e la relazione è stata sottolineata in un rapporto dell’OMS sugli eventi avversi ai farmaci nel (Sanz 2005). Se più dati clinici suggeriscono la cardiotossicità ABC, il meccanismo e la storia naturale rimangono da chiarire.