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Discussione

La distinzione tra tumori ovarici ed endometriali primari sincroni e un cancro disseminato si basa sui seguenti criteri patologici descritti da Scully et al. e utilizzati dai patologi della nostra istituzione:

1. differenza istologica dei tumori (in 3 nostre pazienti);

2. nessuna invasione miometriale o solo superficiale del tumore endometriale;

3. nessuna invasione dello spazio vascolare del tumore endometriale;

4. iperplasia endometriale atipica inoltre presente;

5. assenza di altre prove di diffusione del tumore endometriale;

6. tumore ovarico unilaterale (80-90% dei casi, ma nella nostra serie solo il 50%);

7. tumori ovarici localizzati principalmente nel parenchima;

8. nessuna invasione dello spazio vascolare, impianti superficiali o localizzazione ilare predominante nell’ovaio;

9. assenza di altre prove di diffusione del tumore ovarico;

10. endometriosi ovarica presente.

Si considera anche il decorso clinico della malattia.

Attualmente si sta esplorando il valore di alcune caratteristiche molecolari come la perdita di eterozigosi (LOH), l’inattivazione clonale del cromosoma X o l’instabilità dei microsatelliti (MI) nel processo diagnostico ma ancora non ci sono dati inequivocabili. Per esempio, modelli diversi di LOH in due tumori non indicano necessariamente la loro diversa origine clonale, poiché possono rappresentare frammenti distanti dello stesso tumore eterogeneo. D’altra parte, modelli identici di inattivazione del cromosoma X sono stati trovati in due diversi cloni di cellule nel 50% dei casi esaminati.

Mutazioni di PTEN/MMAC1 (ch10q23) sono spesso visti in pazienti con cancro endometriale di tipo I. L’adenocarcinoma endometrioide è il tipo istologico più comune nelle pazienti con tumori primari ovarici ed endometriali sincroni. Lin et al. suggeriscono che le stesse mutazioni di PTEN e LOH nella regione 10q23 in entrambi i tumori ovarici ed endometriali indicano che sono un unico cancro diffuso. Per esempio i fattori ormonali possono giocare un ruolo nella tumorigenesi. Pertanto, le caratteristiche patologiche rimangono la base del processo diagnostico e il valore dei marcatori molecolari e genetici è ancora sconosciuto.

I tumori ovarici ed endometriali primari sincroni sono diagnosticati in un’età più giovane e sono visti 2-10 volte più frequentemente di quanto ci si potrebbe aspettare riguardo al tasso di morbilità del singolo cancro ovarico o endometriale. Questi dati suggeriscono alcune predisposizioni genetiche per i tumori sincroni.

Entrambi i tumori ovarici ed endometriali sono tipici della sindrome di Lynch – una malattia che risulta da un difetto nei geni di riparazione del mismatch del DNA (MMR), che porta all’instabilità dei microsatelliti. Soliman et al. hanno esaminato 102 pazienti con tumori ovarici ed endometriali sincroni per mutazioni tipiche di MSH2, MSH6, MLH1. Il 7% di loro ha soddisfatto i criteri molecolari o clinici della sindrome di Lynch – avevano una storia di cancro precedente tipica della sindrome o un parente di primo grado colpito. Questo studio ha dimostrato che i tumori sincroni dell’ovaio e dell’endometrio nella maggior parte dei casi sono legati a fattori genetici o ambientali diversi dalla sindrome di Lynch. Per esempio, le mutazioni del gene TP53 o il polimorfismo del gene MDM2, che codifica il down regulator di p53, sono impegnati nella patogenesi del cancro endometriale. Pertanto, i test molecolari dovrebbero essere limitati alle donne con una famiglia o una storia personale di cancro precedente distintivo per la sindrome. Nel nostro studio, nessuna delle pazienti aveva documentato la sindrome di Lynch.

Secondo la letteratura, la maggior parte delle pazienti con tumori sincroni presentano sintomi caratteristici del cancro endometriale. I sintomi più frequentemente riportati sono sanguinamento vaginale anormale (42-70%), dolore al basso ventre (17-44%), tumore palpabile nella pelvi (28-40%) e aumento della concentrazione sierica di CA125 (65%).

Nella nostra serie, il sanguinamento vaginale anormale è stato osservato in 6 pazienti, il tumore pelvico palpabile – in 5 pazienti, il dolore addominale – in 4 pazienti, la gamba dolorosa – 1 paziente, la perdita di peso corporeo – 2 pazienti e la stipsi – 1 paziente. Un aumento della concentrazione sierica di CA125 è stato osservato in 6 casi.

Come detto prima, i tumori sincroni si verificano in pazienti più giovani rispetto ai tumori singoli. Oranratanaphan et al. hanno confrontato le caratteristiche cliniche e patologiche e la sopravvivenza in pazienti con tumori sincroni e tumori endometriali singoli disseminati alle ovaie. Le pazienti con tumori sincroni erano più giovani (47 anni contro 56). Secondo altri autori, l’età mediana delle pazienti con i tumori sincroni era 47-55.

Nella nostra serie, il range di età delle pazienti era 48-62 e l’età mediana era 56. Per confronto, nella popolazione di pazienti con cancro ovarico del distretto di Lodz, l’età mediana era di 52 anni (range 25-79).

Nello studio di Oranratanaphan et al. le pazienti con i tumori sincroni sono state diagnosticate a stadi più precoci rispetto alle pazienti con un singolo cancro. Avevano anche un grado istologico più basso. Tutte le pazienti con tumori sincroni avevano uno stadio I di cancro endometriale e l’85% di loro aveva anche uno stadio precoce di cancro ovarico.

Secondo altri autori, gli stadi di entrambi i tumori maligni erano per il cancro ovarico: IA – 11-71%, IB – 9%, IC – 16-39%, II – 9-22%, III – 21%, e per il cancro dell’utero: IA – 37-42%, IB – 32-47%, IC – 4%, II – 8%, IIIA – 9%, IIIC – 9% . Nel 56% delle pazienti, entrambe le neoplasie sono state diagnosticate allo stadio I.

Nella nostra serie di pazienti, lo stadio era:

• per il cancro alle ovaie: IA in 2 pazienti, IC in 3 pazienti, IIA, IIB e IIIB in singoli pazienti, IIIC – in 2 pazienti;

• per il cancro dell’utero: IA in 3 pazienti, II in 5 pazienti, IIIB e IIIC in pazienti singole.

In 2 pazienti, entrambi i tumori sono stati diagnosticati allo stadio IA. Nel nostro distretto, le pazienti con cancro ovarico singolo sono state diagnosticate agli stadi: I – 15%, II – 9%, III – 64%, IV – 12% .

Il cancro endometrioide è un raro tipo istologico di cancro ovarico e si pensa che si sviluppi nelle stesse condizioni del cancro endometriale. Secondo Signorelli et al. , nelle pazienti con tumori sincroni è predominante il tipo endometrioide o il tipo misto con una componente endometrioide. Ma et al. hanno riferito che questo tipo istologico è stato trovato nel 69,8% delle pazienti nell’ovaio. Il 46-88% delle pazienti aveva un carcinoma endometrioide sia nell’utero che nell’ovaio.

L’endometriosi delle ovaie può giocare un ruolo nello sviluppo del cancro ovarico endometrioide. Secondo alcuni autori, l’endometriosi delle ovaie coesisteva con il cancro ovarico endometrioide nel 22-59% delle pazienti.

Nella nostra serie, l’istologia endometrioide nelle ovaie è stata osservata in 7 su 10 pazienti. Altri tipi di cancro ovarico erano: cistoadenocarcinoma papillare, adenocarcinoma mucinoso e carcinoma indifferenziato. Per fare un confronto, nelle pazienti con cancro ovarico singolo del nostro distretto, il tipo endometrioide è stato diagnosticato solo nel 14,3% dei casi e l’istologia sierosa ha prevalso (30,7%) . Tutte le nostre pazienti con tumori sincroni avevano un cancro endometrioide nell’endometrio.

L’intervento chirurgico è obbligatorio negli stadi operabili dei tumori endometriali e ovarici. L’estensione ottimale dell’operazione nel cancro endometriale comprende la panisterectomia, la citologia peritoneale e la linfoadenectomia pelvica. In caso di metastasi addominali, sono indicate la linfoadenectomia paraaortica, l’omentectomia e la metastasectomia. Questa chirurgia estesa è sempre indicata nelle pazienti con cancro ovarico operabile. Al giorno d’oggi, l’isterectomia totale laparoscopica (TLH) con linfoadenectomia viene spesso eseguita al posto della laparotomia in caso di cancro endometriale. I vantaggi associati a questa procedura sono una degenza ospedaliera più breve e meno complicazioni, ma i suoi principali svantaggi sono una maggiore durata dell’intervento e un’attrezzatura più costosa.

Le linee guida per il trattamento adiuvante nelle pazienti con tumori sincroni non sono ancora state stabilite. Nella pratica clinica, di solito è una compilazione di linee guida per il trattamento dei rispettivi tumori. La chemioterapia è indicata in tutte le pazienti con carcinoma ovarico con l’eccezione dello stadio IA/B grado 1. Nelle pazienti con cancro dell’endometrio, la chemioterapia è indicata solo quando il rischio di metastasi a distanza è alto (grado 3, tipo istologico a cellule chiare o papillare sieroso – carcinomi di tipo II, coinvolgimento del parametrium o metastasi ai linfonodi). Nelle pazienti con carcinoma ovarico, la chemioterapia standard si basa sul composto di platino combinato con paclitaxel, nelle pazienti con carcinoma dell’endometrio si raccomanda anche la doxorubicina. Una parte importante del trattamento adiuvante nel cancro endometriale è la radioterapia, che è indicata nelle pazienti con stadio IA G3 o negli stadi IB-II. Nelle pazienti agli stadi I-II con altri fattori prognostici negativi, che sono trattate con radioterapia adiuvante, a volte si considera anche la chemioterapia. La radioterapia adiuvante a fasci esterni è efficace contro i fallimenti pelvici, purtroppo è associata a gravi tossicità precoci e tardive. La brachiterapia vaginale adiuvante è un buon strumento per prevenire le recidive vaginali, ma l’irradiazione post-operatoria non migliora la sopravvivenza globale.

La scelta della terapia adiuvante nella maggior parte dei casi di tumori sincroni dipende dallo stadio e dal grado del cancro ovarico, perché questa neoplasia è caratterizzata da una prognosi peggiore e da un maggior rischio di recidiva. Nelle pazienti con tumore dell’utero in stadio IA, il rischio di recidiva a 5 anni è inferiore al 10%, nelle pazienti con grading superiore (G2-3) o in stadio IB-IIIA è stimato al 15%. I dati storici mostrano che nelle pazienti con cancro ovarico, che sono state operate senza chemioterapia, il tasso di sopravvivenza a 5 anni era del 67% nello stadio I, del 24% nello stadio II e dell’1% negli stadi III e IV.

L’uso della radioterapia nelle pazienti con tumori sincroni, che sono trattate con chemioterapia adiuvante, è controverso. Secondo Maggi et al. , le pazienti con cancro dell’endometrio e un alto rischio di ricaduta (stadi IB-II, grado G3 o stadio III), hanno ottenuto lo stesso beneficio per quanto riguarda la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da recidiva dalla chemioterapia con cisplatino, doxorubicina e ciclofosfamide come dalla radioterapia. La radioterapia ha ritardato le recidive locali e la chemioterapia le metastasi, ma le differenze non erano statisticamente significative. Tuttavia, Susumu et al. hanno riferito che la chemioterapia adiuvante era più vantaggiosa della radioterapia in pazienti ad alto rischio.

D’altra parte, Hogberg et al. sulla base di 2 studi clinici NSGOEC-9501/EORTC-55991 e MaNGO ILIADE-III che confrontano la chemioradioterapia adiuvante sequenziale con la radioterapia in pazienti con carcinoma endometriale operabile e un alto rischio di recidiva hanno dimostrato che il trattamento combinato prolunga la sopravvivenza libera da recidiva e la sopravvivenza cancro-specifica, ma questi studi includevano pazienti con carcinoma endometriale singolo e la chemioterapia era diversa dalla combinazione paclitaxel-carboplatino.

Secondo diversi autori, il 60-80% delle pazienti con tumori sincroni sono state trattate con chemioterapia adiuvante, 2-13% – con radioterapia, 4-28% – con chemioterapia e radioterapia e 2% – erano senza trattamento adiuvante.

Tutte le pazienti della nostra serie hanno ricevuto una chemioterapia adiuvante a causa del cancro ovarico, nessuna di loro ha avuto una radioterapia adiuvante.

Secondo diversi autori, il tasso di sopravvivenza a 5 anni nelle pazienti con i tumori sincroni è del 71-96%. Nello studio di Oranratanaphan et al., il tasso di sopravvivenza libera da recidiva a 5 anni e il tasso di sopravvivenza globale delle pazienti con tumori sincroni e delle pazienti con un solo tumore endometriale erano rispettivamente 64,2% vs. 41,5%, (p = 0,17) e 92,8% vs. 48,5% (p = 0,036).

Nella nostra serie, il follow up mediano era di 13 mesi (range: 3-53 mesi). Un paziente ha avuto una ricaduta, uno è stato perso al follow up. Gli altri pazienti sono vivi senza ricaduta. Per confronto, nelle pazienti con cancro ovarico del nostro distretto, il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni e il tasso di sopravvivenza globale sono rispettivamente 61,3% e 48,1%.