Il mal di testa, o herpes zoster, può verificarsi in qualsiasi fase della vita di una persona. L’herpes zoster è la manifestazione clinica della riattivazione di un’infezione latente per tutta la vita con il virus della varicella zoster, solitamente contratta dopo un episodio di varicella nei primi anni di vita.1 Il virus della varicella zoster tende ad essere riattivato solo una volta nella vita, con un’incidenza di secondi attacchi del <5%.2 L’herpes zoster si verifica più comunemente in età avanzata (quando l’immunità delle cellule T al virus diminuisce) e nei pazienti che hanno immunosoppressione delle cellule T.
Il dolore persistente dopo l’herpes zoster, definito nevralgia post-erpetica, è la complicazione più comune e temuta. La sua definizione è controversa e va dal dolore che persiste dopo la guarigione dell’eruzione al dolore che persiste 30 giorni o 6 mesi dopo la comparsa dell’herpes zoster. Alcuni esperti considerano tutto il dolore durante e dopo l’herpes zoster come un continuum. Pertanto abbiamo suggerito che la durata totale del dolore e il dolore in un unico momento (3 mesi dopo l’insorgenza) siano usati come endpoint negli studi clinici.3 La nevralgia post-erpetica è associata alla cicatrizzazione del ganglio della radice dorsale e all’atrofia del corno dorsale sul lato interessato, che segue l’estesa infiammazione che si verifica durante l’herpes zoster. Queste e altre anomalie del sistema nervoso periferico e centrale producono il dolore e altri sintomi spiacevoli della nevralgia post-erpetica, che includono allodinia (dolore che si verifica in risposta a stimoli normalmente innocui) e iperalgesia.4
Non si sa perché l’herpes zoster si ripresenti così raramente rispetto all’herpes genitale ricorrente, quando quest’ultimo è causato dal virus herpes simplex che è simile nella patogenesi. Forse perché il virus della varicella zoster è latente sia nei neuroni che nelle cellule satelliti dei gangli della radice dorsale, mentre il virus dell’herpes simplex rimane latente solo nei neuroni. Perché nell’herpes simplex ricorrente si sviluppa un’infiammazione estesa dei nervi e un dolore prolungato piuttosto che solo parastesie? Perché la nevralgia post-erpetica è comune negli anziani ma non nei pazienti immunocompromessi dove aumenta solo l’incidenza dell’herpes zoster? Scoprire le risposte a queste domande è essenziale per migliorare le strategie terapeutiche.
Di recente, l’introduzione di due nuovi farmaci antivirali per l’herpes zoster, famciclovir e valaciclovir, ha stimolato diversi grandi studi clinici multicentrici che hanno identificato quali pazienti con herpes zoster hanno maggiori probabilità di sviluppare nevralgia post-erpetica.5-7 Il rischio di nevralgia post-erpetica aumenta con l’età – in particolare nelle persone di età superiore ai 50 anni – e aumenta anche se i pazienti hanno un forte dolore o un forte rash durante l’episodio acuto o se hanno un prodromo di dolore dermatomico prima della comparsa del rash. Purtroppo, nella maggior parte di questi studi la gravità del dolore è stata misurata solo durante l’episodio acuto, e il follow-up è cessato dopo sei mesi.
In questo numero del BMJ, Helgason et al (p 794) riportano i risultati del loro studio sul primo episodio di herpes zoster in 421 pazienti visitati da 62 medici generici in Islanda.8 È importante che gli autori abbiano valutato la gravità del dolore persistente e abbiano seguito i pazienti per ben sette anni. Indipendentemente dall’età, la prevalenza del dolore utilizzando un’ampia definizione di nevralgia post-erpetica era del 19,2% a un mese, del 7,2% a tre mesi e del 3,4% a un anno. Anche se Helgason et al suggeriscono che i rischi di nevralgia post-erpetica sono stati sovrastimati, le loro cifre sono in realtà più alte del 9,3% di rischio di dolore che si verifica dopo la guarigione dell’eruzione e dell’8,0% di rischio a 30 giorni trovato in studi comunitari.2,9 Tuttavia, i rischi di nevralgia post-erpetica riscontrati da Helgason et al sono notevolmente inferiori a quelli riscontrati nei pazienti trattati con placebo negli studi sui farmaci antivirali; in tali studi il 33-43% dei partecipanti aveva dolore a tre mesi e il 24-25% aveva dolore a sei mesi.7,10
Discrepanze nella prevalenza
Come si possono spiegare queste discrepanze nella prevalenza della nevralgia post-erpetica? È noto che i casi lievi di herpes zoster si verificano e spesso non vengono trattati. Gli studi sugli antivirali possono essere stati influenzati dal rinvio di casi con un rischio più elevato di nevralgia post-erpetica. Se è così, sembra che riferendo i casi più gravi agli studi clinici, i medici generici stiano selezionando coloro che sono a maggior rischio di nevralgia post-erpetica; questo suggerisce che potrebbe essere possibile identificare i pazienti che hanno più bisogno di trattamento nella comunità. Un’altra possibilità è che gli studi controllati siano stati più sensibili nel rilevare il dolore persistente rispetto allo studio di Helgason et al, in cui ai pazienti è stato chiesto di riferire l’intensità del loro dolore piuttosto che indicare se avevano un dolore persistente. E’ anche possibile che le persone in Islanda abbiano una maggiore tolleranza al dolore, come è stato trovato nei portatori nepalesi.11
La scoperta di Helgason et al che solo il 2% dei pazienti ha riportato un dolore moderato o grave a tre mesi è incoerente con studi precedenti in cui il 9% dei pazienti trattati con placebo e il 2% di quelli trattati con aciclovir hanno riportato un dolore moderato o grave sei mesi dopo la comparsa di un rash.10 I pazienti nello studio di Helgason et al, tuttavia, potrebbero essere stati in media più giovani di quelli negli studi con aciclovir e meno a rischio di sviluppare nevralgia post-erpetica.
Cosa si può fare per prevenire o ridurre la nevralgia post-erpetica? L’uso di farmaci antivirali per trattare l’herpes zoster riduce la durata e la prevalenza della nevralgia post-erpetica fino al 50%.5,7,10 Purtroppo, il 20% dei pazienti di età superiore ai 50 anni trattati con famciclovir o valaciclovir in studi recenti ha continuato a riportare dolore a sei mesi.5,7
Corticosteroidi o antidepressivi triciclici sono stati aggiunti agli antivirali nel tentativo di ridurre ulteriormente la probabilità di nevralgia post-erpetica; tuttavia, i dati sono ancora equivoci.12 Altri farmaci come la lidocaina topica e l’ossicodone, che hanno dimostrato di essere efficaci nel trattamento del dolore neuropatico cronico, dovrebbero essere valutati nei pazienti con herpes zoster.4,12 Quando si usano questi farmaci, il trattamento dovrebbe essere iniziato il prima possibile dopo la comparsa dell’eruzione per prevenire la nevralgia post-erpetica.
I pazienti che non rispondono al trattamento dovrebbero essere inviati a una clinica del dolore. Nel frattempo, i progressi nella prevenzione e nel trattamento della nevralgia post-erpetica dipenderanno dai progressi nella ricerca sulla patogenesi dell’herpes zoster e della nevralgia post-erpetica e dall’identificazione più accurata dei pazienti nella comunità che hanno bisogno di trattamento.