Sindrome della pelle desquamata

Sei sicuro della diagnosi?

La sindrome della pelle desquamata (PSS) si riferisce a un raro gruppo di malattie autosomiche recessive eterogenee che si manifestano come desquamazione superficiale della pelle senza desquamazione delle mucose. Tre tipi di PSS sono stati caratterizzati sulla base delle aree di pelle colpite, la presenza di manifestazioni sistemiche, e le mutazioni genetiche distinte. In primo luogo, la PSS può essere classificata in base all’area della pelle colpita. La PSS acrale è limitata alle mani e ai piedi, mentre la PSS generalizzata comporta una desquamazione diffusa. La PSS generalizzata è ulteriormente suddivisa in base all’assenza o alla presenza di infiammazione e comprende la PSS non infiammatoria generalizzata (PSS di tipo A) e la PSS infiammatoria generalizzata (PSS di tipo B).

A cosa bisogna prestare attenzione nell’anamnesi

PSS acrale: L’inizio dei sintomi della PSS acrale (APSS) avviene poco dopo la nascita o nell’infanzia; i sintomi persistono per tutta la vita del paziente. I pazienti presentano una desquamazione spontanea o continua della pelle sulle mani e sui piedi e talvolta sulle estremità inferiori. I pazienti possono lamentare eritema, prurito o una sensazione di bruciore nell’area denudata esposta. L’anamnesi non è significativa per manifestazioni sistemiche o atopia. La desquamazione può essere indotta da un trauma meccanico, dall’umidità, dal calore, dalla sudorazione e dall’esposizione all’acqua.

PSS generalizzata non infiammatoria/Tipo A: l’esordio della PSS di tipo A si presenta anche poco dopo la nascita o nella prima infanzia. I pazienti presentano una diffusa desquamazione bianca asintomatica della pelle che è più prominente sulle estremità superiori e inferiori e meno prominente su mani e piedi. I pazienti possono avere prurito occasionale ma non mostrano alcuna prova di atopia, febbre, manifestazioni sistemiche o anomalie delle unghie, dei capelli o delle mucose. La pelle fragile può essere facilmente rimossa con acqua, vento, polvere, sabbia e attrito.

PSS infiammatoria generalizzata/Tipo B: chiamata anche malattia della pelle che si squama, si presenta poco dopo la nascita o nella prima infanzia con squamatura spontanea e a chiazze della pelle con eritema e prurito. Un esame della storia del paziente rivelerà l’atopia che può manifestarsi come allergie alimentari, prurito grave, asma, angioedema e orticaria. I pazienti colpiti possono presentare insufficienza di crescita e infezioni secondarie ricorrenti (specialmente da Staphylococcus aureus).

Riscontri caratteristici all’esame fisico

PSS acrale: i pazienti presentano peeling e vesciche superficiali spontanee o continue sulle superfici volari e dorsali di mani e piedi. La guarigione avviene spontaneamente senza cicatrici o atrofia, ma ci può essere eritema nell’area denudata.

PSS generalizzata non infiammatoria/tipo A: questo sottotipo è caratterizzato da desquamazione bianca indolore generalizzata della pelle che viene rimossa facilmente e senza dolore. L’area denudata non presenta eritema o segni di infiammazione. La desquamazione è più prominente sulle aree non acrali. La pelle ispessita sui palmi e sulle piante dei piedi può talvolta essere un reperto associato.

PSS infiammatoria generalizzata/tipo B: i pazienti presentano una desquamazione della pelle diffusa e a chiazze con eritema e prurito. Segni di infezioni cutanee secondarie superficiali e atopia sistemica sono comuni.

Risultati attesi degli studi diagnostici

PSS acrale: i pazienti con PSS acrale non hanno anomalie di laboratorio associate. L’esame istopatologico della pelle mostra una scissione alla giunzione tra lo strato corneo e lo strato granuloso. Può essere presente anche un’ortocheratosi compatta.

PSS non infiammatoria/tipo A: gli esami di laboratorio di routine, tra cui le IgE nel siero e un emocromo completo, sono normali nella PSS di tipo A. La PSS di tipo A è caratterizzata istologicamente da ipercheratosi, assottigliamento dello strato granulare e separazione dello strato corneo dallo strato granuloso o da una scissione intracorneale. Al microscopio elettronico è stata osservata una scissione citoplasmatica intracellulare nello strato corneo inferiore, così come granuli di cheratoialina cribrosa anormali, che sono indicativi di una cheratinizzazione disturbata.

PSS infiammatoria/tipo B: gli esami di laboratorio mostrano classicamente prove di atopia, tra cui eosinofilia e IgE elevate. Altre anomalie diagnostiche che appaiono sporadicamente nei casi riportati sono livelli anormali di triptofano, aminoaciduria, rame sierico elevato, ceruloplasmina elevata, aumento del ferro e della capacità di legare il ferro, e metabolismo epidermico anormale dei retinoidi. I cambiamenti istologici nella PSS di tipo B mostrano acantosi e ipergranulosi. Lo strato corneo appare impilato con ipercheratosi e parakeratosi così come il distacco dallo strato granulare. Si può osservare un allungamento regolare delle creste della rete e una dilatazione dei capillari. In contrasto con la PSS acrale e la PSS di tipo A, un lieve infiltrato infiammatorio è presente nel derma superiore. La microscopia elettronica mostra la scissione intracellulare e intercellulare dei corneociti. Mostra anche la scissione intracellulare dei granulociti con edema all’interno e intorno alle cellule spinose.

Conferma della diagnosi

PSS acrale: APSS è più frequentemente mal diagnosticata come epidermolisi bullosa simplex localizzata. I due possono essere differenziati sulla biopsia poiché la scissione si trova tra la cornea e lo strato granulare dell’epidermide nell’APSS, e si trova nello strato basale dell’epidermide nell’epidermolisi bullosa simplex localizzata. Altre diagnosi differenziali che si presentano clinicamente in modo simile includono l’eritema invernale cheratolitico, l’ittiosi esfoliativa, la dermatofitosi, la psoriasi, la dermatite allergica da contatto e l’eczema disidrotico. Queste entità possono essere distinte dall’APSS dall’anamnesi, dall’esame fisico e dall’analisi istopatologica delle biopsie cutanee (vedi “Risultati attesi degli studi diagnostici” sopra).

La diagnosi di APSS è confermata con l’identificazione delle mutazioni causali nel gene TGM5 usando l’analisi delle mutazioni dal DNA derivato dai globuli bianchi. Lo screening per il TGM5 è indicato per i pazienti di origine europea che si sospetta abbiano l’epidermolisi bullosa simplex ma non hanno mutazioni nei geni della cheratina associati. Per gli operatori sanitari, i siti di test di laboratorio possono essere trovati nel Genetic Testing Registry (GTR) attraverso il National Council for Biotechnology Information (NCBI).

PSS generalizzata non infiammatoria/tipo A: la PSS di tipo A si presenta con peeling superficiale della pelle poco dopo la nascita o nella prima infanzia. Le diagnosi differenziali includono la sindrome della pelle scottata da stafilococco, l’epidermolisi bullosa, la dermatosi pustolosa subcorneale, l’ittiosi epidermolitica superficiale (un fenotipo più lieve dell’ittiosi epidermolitica) e altre forme di PSS. La PSS di tipo A può essere distinta da queste malattie dall’anamnesi, dall’esame fisico e dall’analisi istopatologica delle biopsie cutanee (vedi risultati attesi degli studi diagnostici). L’analisi molecolare per le mutazioni nel gene CHST8 è indicata per confermare la diagnosi. Per gli operatori sanitari, i siti di test di laboratorio possono essere trovati nel GTR attraverso NCBI.

PSS infiammatoria/Tipo B: la PSS di tipo B è caratterizzata da desquamazione superficiale a chiazze dell’intera pelle con eritroderma sottostante e prurito nelle aree denudate. È associata a manifestazioni atopiche. Le diagnosi differenziali includono la sindrome da iper-IgE, la dermatite atopica e la sindrome di Netherton. C’è una considerevole sovrapposizione fenotipica del tipo B PSS con altre malattie atopiche, specialmente la sindrome di Netherton, anche se la storia, i risultati clinici e l’analisi ultrastrutturale o istopatologica delle biopsie cutanee possono aiutare a fare la diagnosi. La diagnosi di PSS di tipo B può essere confermata con l’immunoistochimica che mostra l’assenza di corneodesmosina nell’epidermide o l’analisi mutazionale per la perdita di funzioni nel gene CDSN. Per gli operatori sanitari, i siti di test di laboratorio possono essere trovati nel GTR attraverso NCBI.

Chi è a rischio di sviluppare questa malattia?

Le tre forme identificate di sindrome della pelle desquamata sono tutti rari disturbi autosomici recessivi. La PSS, come altre malattie autosomiche recessive, mostra una maggiore incidenza nella progenie delle relazioni consanguinee. Non c’è una predominanza maschile o femminile. L’APSS mostra una predominanza nelle popolazioni europee, che si ipotizza sia dovuta ad un effetto fondatore. Gli studi suggeriscono che l’APSS è spesso mal diagnosticata o sottodiagnosticata, ed è più comune di quanto si pensasse in precedenza.

Qual è la causa della malattia?

Eziologia

PSS acrale: APSS è più comunemente dovuta ad una mutazione in TGM5, che codifica per la transglutaminasi 5. TGM5 è un enzima che si trova nelle cellule granulari e che incrocia le proteine strutturali durante la differenziazione terminale dell’epidermide per formare lo strato corneo. Una mutazione recessiva nel gene CSTA è stata identificata anche in alcuni casi che non hanno la mutazione TGM5. CSTA codifica per la cistatina, un inibitore della serina proteasi che è espresso in tutto il derma. Lo stesso gene è stato implicato nell’ittiosi esfoliativa.

PSS generalizzata non infiammatoria/tipo A: la PSS di tipo A è dovuta a una mutazione nel gene CHST8 che codifica per la N-Acetilgalattosamina-4-O-sulfotransferasi transmembrana del golgi (GalNAc4ST1). Questo enzima è espresso in tutta l’epidermide e si crede che sia coinvolto nella solfatazione di vari substrati nell’epidermide.

PSS infiammatoria generalizzata/Tipo B: la PSS di tipo B è dovuta a una mutazione nel gene della corneodesmosina (CDSN). La corneodesmosina è una glicoproteina adesiva situata nella parte extracellulare del desmosoma e dei corneodesmosomi nella transizione dallo strato granuloso allo strato corneo e anche nella guaina radicale interna dei follicoli piliferi.

Patogenesi

PSS acrale: la transglutaminasi 5 è cruciale per la normale differenziazione epidermica. Questo enzima è localizzato tra lo strato granuloso e lo strato corneo nell’epidermide e introduce legami isopeptidici ƴ-glutamyl-ƹ-lysine tra le proteine strutturali dell’involucro cellulare cornificato. La reticolazione delle proteine strutturali tra questi due strati stabilizza il loro attaccamento e la perdita di questo enzima porta all’instabilità. Questa instabilità epidermica spiega la desquamazione superficiale sulle superfici acrali che si vede nell’APSS.

PSS generalizzata non infiammatoria/tipo A: Si sa meno su CHST8, un gene che codifica una N-acetilgalattosamina-4-O-sulfotransferasi transmembrana del golgi (GalNAc4-ST1). Questa sindrome è causata da una mutazione omozigote missenso nel gene CHST8, che porta a una sostituzione aminoacidica nella proteina. L’evidenza mostra che questa sostituzione comporta una diminuzione dell’espressione, un aumento della degradazione e un’alterazione dello stato generale di glicosilazione del GalNAc4-ST1, una sulfotransferasi (trasferisce gruppi di zolfo alle molecole biologiche).

I gruppi di zolfo sui glicosaminoglicani e sugli oligosaccaridi hanno dimostrato di svolgere ruoli cruciali nel conferire funzioni altamente specifiche alle molecole attraverso la trasduzione del segnale, l’interazione cellula-cellula e lo sviluppo embrionale in tutto il corpo. È stata apprezzata anche l’importanza della solfatazione di varie sostanze nell’epidermide. Per esempio, il solfato di colesterolo gioca un ruolo cruciale per la coesione e la desquamazione dello strato corneo nell’epidermide. Nei soggetti normali, una notevole proteina GalNAc4-ST1 è espressa negli strati superiori spinoso, granulare e cornificato. Una quantità ridotta di questa proteina è espressa nei pazienti con PSS di tipo A.

Questi risultati hanno portato all’ipotesi che GalNAc4-ST1 sia responsabile della normale coesione epidermica negli strati epidermici superiori e che la perdita di funzione porti al fenotipo clinico di una desquamazione aumentata e continua dello strato corneo.

PSS infiammatoria generalizzata/Tipo B: una mutazione nel CDSN porta ad una perdita di corneodesmosina, una glicoproteina adesiva che contribuisce alla formazione dei corneodesmosomi. La corneodesmosina è responsabile dell’adesione cellula-cellula nel derma superiore e la sua degradazione è essenziale per la normale desquamazione. L’assenza di corneodesmosina porta a un’alterata adesione cellula-cellula nel derma superiore, con conseguente desquamazione dello strato corneo. Questa compromissione dell’adesione cellula-cellula riscontrata al microscopio elettronico nel corneo e negli strati granulari permette una maggiore permeazione dei reagenti nell’epidermide.

La penetrazione degli allergeni nell’epidermide è considerata una nuova causa della malattia atopica, con lo sviluppo di una reazione di ipersensibilità agli allergeni penetranti. La reazione infiammatoria locale agli allergeni nel derma superiore è rappresentata istologicamente da un infiltrato infiammatorio nel derma superiore, edema intorno alle cellule spinose e dilatazione dei capillari. Clinicamente si manifesta con eritema e prurito dovuti al rilascio di istamina e altri mediatori infiammatori. Si pensa che l’aumentata penetrazione dell’allergene sia la causa della predisposizione a sviluppare reazioni di ipersensibilità allergica come le allergie alimentari e l’asma. Le reazioni di ipersensibilità associate spiegano i risultati diagnostici di eosinofilia e aumento delle IgE nel siero.

L’espressione elevata della callicreina nell’epidermide e nel siero è stata implicata nell’angioedema e nell’orticaria che i pazienti sviluppano con questa malattia. Alcuni studi hanno dimostrato che i livelli elevati di callicreina e di istamina contribuiscono anche in parte all’aumento del turnover e alla desquamazione dello strato corneo che si riscontrano in questa malattia.

Implicazioni sistemiche e complicazioni

PSS acrale: la PSS acrale è in gran parte asintomatica e la desquamazione della pelle non porta ad atrofia o cicatrizzazione di quella zona. I pazienti possono lamentare prurito nell’area denudata. Lesioni, infezioni secondarie e cicatrici possono insorgere con il grattamento di quelle aree.

PSS generalizzata non infiammatoria/tipo A: la PSS acrale è ampiamente asintomatica e la desquamazione della pelle non porta all’atrofia o alla cicatrizzazione di quell’area. I pazienti possono lamentare prurito nell’area denudata. Lesioni, infezioni secondarie e cicatrici possono insorgere con il grattamento di quelle aree.

PSS infiammatoria generalizzata/tipo B: le complicazioni della PSS di tipo B includono mancata crescita, atopia (asma, allergie alimentari, orticaria, angioedema) e infezioni secondarie che sono più comunemente dovute allo Staphylococcus aureus. Esiste anche un singolo caso di un paziente con PSS di tipo B con infezioni ricorrenti e nefropatia da IgA.

Trattamento

PSS acrale: Non esiste un trattamento specifico per l’APSS, e il trattamento attuale è volto al sollievo sintomatico. I pazienti dovrebbero essere istruiti su come il grattarsi può portare a cicatrici e complicazioni secondarie. Dovrebbero anche essere educati ad evitare fattori esacerbanti come il trauma meccanico, l’umidità, il calore, la sudorazione e l’esposizione all’acqua. L’applicazione quotidiana di emollienti topici sulle aree colpite ha dimostrato di essere utile. Polveri assorbenti o antitraspiranti all’alluminio sono stati efficaci nel controllare la sudorazione, che è un fattore esacerbante in certi casi.

PSS generalizzata non infiammatoria/Tipo A: Non esiste un trattamento specifico per la PSS di tipo A. I pazienti dovrebbero essere istruiti su come il grattarsi può portare a cicatrici e complicazioni secondarie. Dovrebbero anche essere educati ad evitare cose che esacerbano la desquamazione come acqua, vento, polvere, sabbia e attrito. L’applicazione quotidiana di emollienti topici sulle aree colpite ha dimostrato di essere utile. Polveri assorbenti o antitraspiranti all’alluminio sono stati efficaci nel controllare la sudorazione, che può esacerbare questa malattia.

PSS infiammatoria generalizzata/Tipo B: Molte terapie sono state tentate per il trattamento della PSS di tipo B con successo limitato. Metotrexato orale e topico, steroidi orali e topici, isotretinoina sistemica, catrame e fototerapia UVB sono stati considerati inefficaci. Gli emollienti topici possono fornire sollievo sintomatico.

Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che gli antistaminici e gli inibitori della callicreina possano essere utili per questa malattia. La callicreina e l’istamina sono aumentate nell’epidermide nei pazienti con PSS di tipo B e gli studi suggeriscono che queste molecole interrompono la funzione della barriera epidermica portando ad un aumento del turnover e della desquamazione dello strato corneo in questi pazienti.

L’istamina è implicata nell’aspetto infiammatorio di questa malattia e gli inibitori della callicreina possono anche essere utili nei pazienti con PSS di tipo B che sviluppano angioedema. Sebbene sia stato teorizzato che gli antistaminici e gli inibitori della callicreina potrebbero essere un nuovo trattamento per la PSS di tipo B, non ci sono stati studi clinici a supporto a causa della rarità della malattia. La terapia antibiotica che copre lo Staphylococcus aureus è raccomandata quando si sviluppano infezioni cutanee secondarie.

Approccio terapeutico ottimale

L’approccio terapeutico ottimale per l’APSS e la PSS di tipo A consiste nell’evitare fattori esacerbanti come acqua, sudorazione, umidità, calore e frizione. Polveri assorbenti o antitraspiranti in alluminio sono stati efficaci nel controllare la sudorazione, che è nota per esacerbare questa malattia. L’applicazione di emollienti topici dopo il bagno può offrire un po’ di sollievo.

Il trattamento della PSS di tipo B o infiammatoria generalizzata è meno semplice e la ricerca attuale teorizza l’uso di antistaminici e inibitori della callicreina, sebbene queste teorie non siano state dimostrate. Si raccomanda di evitare il grattamento e altre esacerbazioni della malattia. Gli emollienti topici possono essere utili per il sollievo sintomatico e la terapia antibiotica è raccomandata quando si sviluppano infezioni della pelle.

Gestione del paziente

I pazienti sono gestiti da una cura a lungo termine con un dermatologo che può monitorare le esacerbazioni della malattia, fornire un sollievo terapeutico ottimale e controllare le complicazioni secondarie di queste malattie.

Scenari clinici insoliti da considerare nella gestione del paziente

La consapevolezza clinica aggressiva è garantita in quanto la PSS è comunemente mal diagnosticata. L’APSS e la PSS di tipo A sono state comunemente mal diagnosticate in letteratura come epidermolisi bollosa (EB), un disturbo della pelle con vesciche derivante da un difetto di ancoraggio tra l’epidermide e il derma. Se un paziente precedentemente diagnosticato con EB mostra continui peeling superficiale, proprietà istologiche di scissione tra strato corneo e strato granuloso, e / o l’assenza di geni desmina associati, lo screening per le mutazioni di PSS può essere garantito.

C’è anche una significativa sovrapposizione nella presentazione clinica e patogenesi di PSS infiammatoria generalizzata e la sindrome di Netherton. Il difetto genetico nella sindrome di Netherton è nel gene Spink5 che codifica per LEKT1, un inibitore della serina proteinasi. La perdita di questo inibitore delle serina-proteinasi porta ad un aumento dell’attività delle serina-proteasi epidermiche, comprese alcune callicreine. Queste serina-proteasi sono responsabili della rottura desmosomiale attraverso la proteolisi prematura dei corneodesmosomi, portando all’instabilità epidermica. Questo è simile alla PSS di tipo B in cui il difetto è l’assenza di corneodesmosina, una parte integrante dei corneodesmosomi. Questa sovrapposizione patogenetica spiega perché gli aspetti del fenotipo della sindrome di Netherton è simile al tipo B PSS, tra cui peeling della pelle, eritroderma, infezioni cutanee secondarie e manifestazioni atopiche.

Possono essere distinti clinicamente con peeling continuo della pelle nel tipo B PSS con assenza di squame a doppio taglio e trichorrhexis invaginata (capelli di bambù), un’entità clinica trovata nella sindrome di Netherton. Un caso precedentemente diagnosticato di sindrome di Netherton con caratteristiche cliniche atipiche e un’assenza di mutazioni di Spink5 dovrebbe essere ulteriormente studiato per la PSS di tipo B.