NEWER THERAPY
転移のない原発悪性腫瘍の場合，顕微鏡的断端が完全に陰性であれば，外科的切除が生存率を高め，外科腫瘍学の基本である． 歴史的に、腹膜癌腫症に起因する悪性腹水症例への手術介入は、症状の緩和、または閉塞や穿孔を取り除く緊急の必要性に限られていた。 腹膜癌腫症患者の腫瘍を除去することはしばしば不可能であるが、積極的な腫瘍減量手術と腹腔内化学療法（HIPECとして知られる術中または術後早期）の併用は、将来の悪性腹水の発生を予防または緩和するだけではなく、生存利益を改善する前提として検討されている。
消化器がんでは、腹膜腫瘍の再発が最大で29%に起こります。 手術介入前に、術前CTスキャンや手術中の直接可視化を免れる不顕性転移が存在する。 これらは、血行性播種やリンパ行性転移を経てさらに進行し、遠隔転移部位に広がり、切除後数ヶ月から数年経ってから臨床的に明らかになる。 腫瘍細胞は外科的切除の際に血管やリンパ管に入り込むことがあるが、血管が無傷のままであれば、これらの内皮で覆われたチャンネルが腫瘍増殖に対して高い抵抗性を示すため、臨床的に重大な意味を持つことはない（Weissは「転移不全の理論」と表現している）。 これらの腫瘍細胞は、しばしば宿主に害を与えることなく死滅する。 切除部位と腹膜における腫瘍の再発を増強する別のメカニズムが存在する。 積極的な切除を試みても、顕微鏡レベルで腫瘍の負担が残ることがある。 腫瘍細胞捕捉仮説」は、手術中の局所的外傷が、腫瘍の操作やリンパ管の切断によって微小な腫瘍塞栓を移動させる原因であると主張する。 これらの腫瘍細胞は、隣接する腹膜の生表面に着床する可能性を持っている。 いったんこのような事態に陥ると、治癒と回復の過程で腫瘍細胞は無血管性腹腔内癒着に包まれ、自然な宿主防御機構や全身化学療法からがんを遠ざけてしまうのである。 この理論により、腹腔内の微小な播種性疾患をターゲットに、術後7日までに腹部に注入する周術期腹腔内化学療法が考案された。
全身化学療法に比べ、腹腔内への化学療法の直接投与は高い組織濃度を達成でき、全身吸収や毒性なしに腹膜の2～3mmまで細胞毒性薬剤を送達することができる。 ハイパーサーミアは、細胞の複製と修復のメカニズムを阻害することにより、さらなる細胞毒性効果をもたらし、化学療法剤と併用した場合、39℃の温度から相乗効果を発揮する。 高熱腹腔内化学療法は、術後のフィブリン沈着と癒着形成によって浸透深度がさらに制限されるため、まず完全な細胞減量が達成された後に直接タイミングを合わせると有益である。 腹腔内化学療法はopen techniqueまたはclosed techniqueで行うことができる。 オープン法では、空間拡散の特性を利用して熱エネルギーを均質に分布させると考えられている。 閉腹化学療法では腹腔内圧を高めることができ、外科医の被曝リスクを増大させることなく化学療法剤をより深く浸透させることができると考えられている。 開腹法と閉腹法の効果を比較したプロスペクティブ試験はない。
周術期の腹腔内化学療法が最も有益となる患者のタイプを決定するための選択基準には、原発腫瘍起源、腫瘍生物学、腫瘍病期、全身化学療法または外科的切除による先行治療とそれらへの反応、患者のパフォーマンスステータスおよび合併症、そして最も重要な外科的デバルキングの有効性、が含まれる。 Rovielloらは、腹腔内化学療法を伴う腫瘍減量手術を受けた患者の44%に術後合併症が発生したことを示した。 これらの合併症は、創感染、血液学的毒性、腸瘻、ドレナージを必要とする症候性胸水が最も一般的であった。 再手術が必要となった患者は8％で、死亡率は1.6％であった。 病的状態の独立した予測因子は、切除後の残存腫瘍と年齢であった。 生存率は胃癌に比べ、卵巣癌や大腸癌の患者さんで高かった。 さらに文献を検討すると、腫瘍減量術と腹腔内化学療法に伴う罹患率は24.5％から54％、死亡率は1.5％から4％の範囲であった。 完全な腫瘍減量手術が可能であった場合、生存期間中央値は32.4ヶ月であったのに対し、不完全切除群では8.4ヶ月であった。 良好な予後を示す独立した指標は、完全な細胞減量、二次手術による治療、限られた腹膜癌腫症、65歳未満、および補助化学療法の使用であった。 独立した予後不良因子としては、ネオアジュバント化学療法の使用、リンパ節への転移、肝転移の存在、組織学的分化度の低さなどが挙げられた。 合併症率と関連する病的状態を分析した2つの別の試験では、合併症の最大の予測因子として、手術期間、切除と腹膜切除の回数が指摘されている。
大腸由来の腹膜悪性腫瘍の管理における腫瘍減量手術と温熱腹腔内化学療法の使用に関して、75人の外科腫瘍医による合意声明が作成された。 文献のレビューにより、完全な腫瘍減量が達成され、加温マイトマイシンC腹腔内投与と術後全身化学療法が併用された患者のサブセットが同定された。 これらの患者は大腸由来の転移性病変を有し、生存期間中央値は42ヶ月であった。 完全寛解（R0/R1：R score system、CC-0/CC-1：Complete of cytoreduction score）に関連する臨床的・放射線学的根拠は、Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータス2以下であったことである。 腹部以外の病変を認めず、切除可能な小さな実質的肝転移を3個まで認め、胆道、尿管または2箇所以上の腸閉塞を認めず、腸間膜を含む小腸への転移を認めず、胃・肝靭帯に少量の病変があることです。 こうして、どの患者さんが外科的手術の恩恵を最も受けられるかを特定する治療経路が描出されました。 腹膜に病変のある再発・転移性大腸癌で、パフォーマンスステータスが良好で、全身療法に良好な反応を示し、肝障害が限定的な患者は、減量手術と温熱腹腔内化学療法を考慮すべきである。
腫瘍減量術を試みた後に残った残存腫瘍の量が予後を予測することが証明されているが、完全切除と不完全切除の分類は関心の的になっている。 外科医は細胞減量術の完全性を判断するために様々な方法を用いている。 調査した専門家の74％が、細胞減量完全性（CC）スコアを残存病変の最良の分類システムであると考えている。 Sugarbakerによって提案されたこのスコアは、シスプラチンの最大腫瘍内浸透量（2.5mm）に基づくものである。 この値は、手術時には使用しない顕微鏡を用いた管理された実験環境で得られたものであり、頻繁に使用される他の化学療法剤には適用されない。
減量手術や腹腔内温熱化学療法は高い罹患率を伴うことが知られており、そのため残存病変はCCスコアで分類される。 長期生存者におけるQOLを評価するために、いくつかの尺度が開発された。 これらは様々な形で、身体的、機能的、社会的/家族的、感情的な幸福を測定するものである。 Pisoらは、細胞減量手術後に腹腔内化学療法を受けた患者における短期および長期のQOL評価についてレビューを行った。 文献によると、手術や術後合併症によって当初はQOLが損なわれるが、治療後3ヵ月目からはほとんどの患者で機能的な制限はほとんどなく、ベースラインまで戻ることが示されている。 細胞減量手術および腹腔内化学療法に関して、QOLも評価したランダム化臨床試験は存在しない。 すでに余命が限られているこの患者集団におけるQOLの評価は見過ごすことができず、この治療の効力を評価する臨床試験に含めるべきである。
非卵巣悪性腹水および栄養不良の証拠を有する患者において、腹水がない場合の1年生存率89.9％と比較して23ヵ月とより悪い全生存率が報告されている。 Loggieらによって実施されたPhas I/II試験では、根治的外科的デバルキングとマイトマイシンCを用いた腹腔内加熱化学療法の併用療法が、最大75％の患者で中央値7.5ヵ月の腹水の再発を防止することによって緩和する有効な手段であることが実証された。これらの患者の78％でR2切除と判定されたが、R2切除と腹水形成阻止の関連は報告されていない。 肉眼的腹水を伴わない腹膜細胞診陽性は、研究対象患者の35.3％に認められた。 腹腔内加温化学療法により、中央値で9.4カ月間、すべての症例で腹水の発生を抑制することができた。 細胞診が陽性でなかった患者には腹水が発生しなかったことから、化学療法の腹腔内投与は悪性腹水の形成を防ぐことができることが示唆された。 患者の選択基準は、重篤な末端機能障害がないこと、肝転移がないこと、正常な凝固プロファイル、2.8g/dL以上のアルブミン、正常値の3倍未満の肝機能検査、2.0mg/dL未満の血清クレアチニンなどであった。これは、この高度選択サブグループで高い成功率を示した理由であると考えられる。 別の第II相試験において、Bitran社は、Bleomycinの腹腔内投与が、60%の患者で、悪性腫瘍に関連する腹水を身体検査や放射線技術で検出不可能な量まで完全に除去することに成功したことを示しました。 この10名の患者の原発性悪性腫瘍は、全身化学療法に反応しなかった胃癌、卵巣癌および膵臓癌であった。 全患者の有効クレアチニンクリアランスは70mL/min以上であった。 腹腔内投与されたBleomycinの効果は中央値で8.6ヵ月間持続し、全体的に忍容性が高く、腹部膨満と疼痛が処置後の最も一般的な苦情であった。 Schilskyらは、従来の全身化学療法に抵抗性の進行した腹腔内癌患者に対して、減量手術なしでシスプラチンとフルオロウラシルの腹腔内投与を行い、臨床的に明らかな悪性腹水と直径1cm未満の腹膜腫瘍結節を有する患者のサブグループで治療に対して良好な反応を示した。 腹腔内化学療法を5サイクル実施した結果、原発不明腹水の患者1名が病理学的に完全寛解し、セカンドルック開腹手術により確認されました。 卵巣、大腸、原発不明悪性腫瘍による難治性悪性腹水の6例は腹腔内化学療法を行い、腹水細胞診は陰性化し、化学療法2～3サイクル後に腹水は完全に消失した。
腹膜癌腫症で症状のある悪性腹水で、細胞還元手術ができない患者に対して、腹腔鏡技術を用い、緩和治癒を目的とした化学療法を効果的に行うことが可能であった。 腹腔鏡手術の利点は、悪性腫瘍の診断と病期分類を行う上で、待機的開腹手術と比較して入院期間が短く、苦痛が少ないことである。 Garofaloらは、胃、卵巣、乳房、腹膜中皮腫の原発性悪性腫瘍に由来する衰弱性腹水で、腹膜癌腫症のために切除不能な患者を研究した。 腹腔鏡下に最小限の内臓溶解を行い、化学療法の腹膜表面への接触を最適化した後、10mmトロッカーで腹腔内化学療法を行い、5mm吸引ドレーン3本で回収した。 ドレーンは、反応液の排出を可能にし、液溜りおよび/または感染性腹水の形成を防ぐために、そのままにしておき、術後に排出が最小になった時点で抜去した。 シスプラチンとドキソルビシンは、卵巣癌、腹膜中皮腫、乳癌に対して、細胞減量後にこれらの悪性腫瘍に現在標準的に用いられている量と同量が用いられた。 大腸癌や胃癌にはマイトマイシンCが投与された。腹腔内の平均温度は42℃であった。 手術台は15分ごとに傾斜させ、灌流時間の合計は90分であった。 腹水の消失は全例に認められた。 追跡調査可能な14例中10例の平均生存期間は29週であった。 病的状態も死亡率もこの手術とは無関係であった。 第二の研究では、マイトマイシンおよびシスプラチンを用いた腹腔鏡下HIPECにより、切除不能な進行胃癌による悪性腹水の症状緩和に成功し、全例で傍大静脈を必要としなくなった。 合併症の発生率は低く、胃排出の遅延が1例に発生した。 平均在院日数は8日であり、QOLの向上に関する調査は正式に行われていない。 現在までに得られた最大のシリーズは、52人の患者を対象とした多施設解析であり、既報と同様の技術と化学療法剤を用いて腹腔鏡下HIPECが行われ、94％の患者で腹水の完全消失が得られた。 原発腫瘍は胃、大腸、卵巣、乳房、腹膜中皮腫、メラノーマなどであった。 生存期間中央値は14週間であった。 術後合併症は軽度の創部感染2例と深部静脈血栓症1例が報告された。 腹腔鏡下HIPECは、原発腫瘍の有無にかかわらず難治性悪性腹水の緩和に有用な治療法であり、大きな合併症や治療関連死亡率を伴わないことから、症候性悪性腹水の緩和治癒が十分に証明された安全かつ有効な術式であると考えられる。
悪性腹水の形成を妨げるために現在検討されている他の新しい治療法には、VEGF阻害剤の腹腔内投与、Batimastatなどのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、インターフェロン、腫瘍壊死因子、Corynebacterium parvum、Streptococcal preparation OK-432などの免疫療法薬、さらに最近ではモノクロナル抗体治療による放射免疫療法が含まれる。 これらの方法は、患者数が限られているため、その結果はさまざまです。 これらの新しい治療法は有望であるが，悪性腹水患者に対するさらなる臨床的評価が必要である
。