Radiofrequency Ablation Versus Antiarrhythmic Medications for Treatment of Ventricular Premature Beats From the Right Ventricular Outflow Tract

Introduction

Ventricular Premature Beats (VPB) は臨床で最もよく見られる不整脈である． 右室流出路（RVOT）心筋はしばしばVPBや特発性心室頻拍の発生源である。1-3 RVOT VPBを頻繁に起こす患者は、構造的心疾患がなく、良性転帰であることが多い。 症状がある場合や左室機能障害を伴う場合、VPBは抗不整脈薬4,5で保存的に治療することができますが、薬物療法は再発しやすく、催不整脈などのリスクも伴います。 カテーテルアブレーションは、副鼻腔炎の抑制に有効であることが報告されており6-10、副鼻腔炎の負荷が高い患者において心機能を改善することが報告されている8-10。しかし、AADsと高周波カテーテルアブレーション（RFCA）の効果を比較した報告はほとんどない。 本無作為化前向き研究は、RVOTからの頻発するVPBの抑制に対する高周波（RF）カテーテルアブレーションとAADsの効果を比較するために企画されました。

Clinical Perspective on p 243

Methods

Study Population

2004年5月から2012年12月まで、RVOT VPBの治療のために重慶医科大学第二付属病院に紹介された連続513人の患者が、試験への登録を審査されました。 患者は登録前に、病歴、身体検査、従来の12誘導心電図（ECG）、24時間12誘導ホルターモニター、運動負荷試験、経胸壁心エコー、胸部X線写真、および電解質、甲状腺、肝、腎機能検査の検討を受けた。 また、不整脈原性右室心筋症（ARVC）が疑われる患者には、MRIを実施した。 登録基準は、（1）12誘導心電図で下軸と左脚ブロック（LBBB）のQRS形態を持つRVOTからの頻回の症候性VPBを記録し、（2）ホルターモニターで24時間あたり>6000VPBを記録することである。 除外基準は、（1）I リードに S 波、V1 と V2 の R 波持続時間指数≧0.5、V1 と V2 の R/S 波振幅指数≧0.5 で示される VPB の非 RVOT 起源の存在であったこと。311、（2）AADs治療歴、（3）何らかの構造的心疾患の証拠、（4）甲状腺機能亢進症または電解質異常、（5）薬物中毒、（6）糖尿病、（7）血圧>165/100mmHg、（8）著しい腎機能障害、（9）QT間隔>束枝ブロックがない450 ms、（10）著しい房室伝導疾患および左または右束枝ブロックがある場合。 スクリーニングされた全患者のうち、330名が本試験への参加資格を有し、書面での参加同意が得られている。 図1は、本試験の参加者のフローチャートを模式的に示したものである。 重慶医科大学第二附属病院倫理委員会は本研究のプロトコルを承認した

研究プロトコル

無作為化にはコンピュータで生成した乱数リストを使用した。 医学的評価とRVOTからの特発性VPBの診断の後、患者はコンピュータで作成された乱数に基づいて、アブレーション群とAAD群に1対1でランダムに割り当てられた。 割付の隠蔽は、患者の同意後にコンピュータ出力で割付が得られるようにすることで保護された。 165名の患者にはAADが施行され、残りの165名にはRFCAが施行された。 クロスオーバーは1年後のフォローアップまたは臨床的エンドポイントの発生後にのみ許可された。 AADsにはメトプロノールとプロパフェノンが含まれ、オープンラベルで投与された。 メトプロノールとプロパフェノンの選択は無作為化されていない。 日中のVPB負荷が高い場合は、メトプロロールを使用した。 それ以外の場合は、プロパフェノンが選択された。 初期投与量は、メトプロロールが12.5mg/日、プロパフェノンが100mg/日が推奨された。 AADsの用量は、臨床反応と副作用の発現に基づいて最大量まで漸増された。 5641>

心エコー図検査

全例に心エコー図を実施し、LVEF（LVejection Fraction）およびLVEFの大きさを評価した。 心エコー図はデジタル化され，患者の状態について盲検化された専門アナリストによってオフラインで解析された。 12

Radiofrequency Catheter Ablation

臨床的VPBが存在する場合、先端4mmのアブレーションカテーテルを用いて活性化マッピングが行われた。 洞調律時のVPB焦点を特定するため、活性化マッピングに加えペースマッピングを行った。 自然発症のVPBがない患者には、右室（RV）尖端とRVOTから2駆動周期長でプログラム心室刺激を行い、最大3回の追加刺激と最大周期長250msのインクリメンタルバーストペーシングを実施した。 3名の患者には3次元電気解剖学的マッピングシステム（CartoXP, Biosense Inc, Diamond Bar, CA）を使用して活性化マッピングを行った。 高周波エネルギーは先端4mmの灌流型アブレーションカテーテル（Biosense Inc）を用い、温度制御モードで目標温度45℃、出力30Wで照射した。20秒以内にVPBが消失した場合は、60～90秒間エネルギー照射を続け、60秒間の照射を2回行った。 25秒から30秒後にまだVPBが存在する場合は、エネルギー印加を終了し、最適なターゲット部位を見つけるためにマッピングを継続した。 最適な標的部位が特定されると、直交する2つの透視図に記録された。 アブレーション後、プログラム心室刺激とバーストペーシングをイソプロテレノール注入の有無にかかわらず行い、全例でRFCAの有効性を確認した。 急性期成功は30分間の観察期間中に類似の形態を持つVPBが発生しないことと定義された。 定期的に12誘導ホルターモニタリングを1，3，6，12カ月目に，心エコーを3，6カ月目に実施した。 経過観察中に動悸，めまい，失神の症状を訴えた患者には，直ちに医師に連絡し，バイタルサイン，12誘導心電図，12誘導24時間ホルターモニタリングを評価するよう助言した。 また、追跡期間中にLVEFやLV寸法の悪化が認められた場合は、MRIを推奨した。 臨床的エンドポイントとしてイベントを取り込む前に、14日間の空白期間を設け、薬剤の増量に努めた。 5641>

Study End Point

主要評価項目は，24時間ホルターモニタリングで記録された300拍/日以上のRVOT VPBの再発であった。 副次的評価項目として、VPB数、VPB負荷(VPB数/全QRS複合体×100%)、各追跡時点のLVEFを収集した

統計解析

すべての分析はintention-to-treat原則で実施した。 連続変数は分布の正規性に応じて平均±SDまたは中央値（IQR：25％、75％）、カテゴリー値は頻度（％）で表示した。 Kaplan-Meier法を用いて、試験群間のVPB再発の時間依存的自由度を推定した。 VPB再発の差はlog-rank検定で評価した。 Cox比例ハザードモデルを用いて、治療群とVPB再発の関連を検討した。年齢、性別、VPB負荷、VPB症状期間、肥満度（BMI）、LVEF、収縮期血圧、左房径（LAD）などの臨床特性をモデルに含めて、2群間の潜在的不均衡を修正した。 VPB負荷は，VPB数を結果変数，心拍数をオフセット，来院時刻と治療割り付けを予測変数としたポアソン一般化推定方程式（GEE）モデルを用いて解析した． 追跡調査中のLVEFの差の解析には、線形GEEモデルを使用した。 予測変数間の交互作用項を両GEEモデルで検討した。 RFCA群に割り付けられた患者におけるVPB無再発の独立した予測因子を特定するために、Cox比例ハザード回帰分析が使用された。 RFCA治療を受けた患者のQRS形態サブグループにおける平均標的焦点活性化時間の差異を検定するために一元配置分散分析が使用された。 また、LVEFをアウトカムとし、無作為化グループとVPB burdenを予測因子として、線形GEEモデルを用いてLVEFとVPB burdenの関連性を分析した。 両側P<0.05を統計的有意性を示すとした。 統計解析はSTATA version 10.0 (STATA Corp, TX) を用いて行った。

Results

患者のベースライン特性を表1にまとめている。 AADに割り付けられた165人のうち、50人はメトプロロールを、115人はプロパフェノンを投与された。 ブランキング期間後の平均投与量はメトプロロールが48.16±3.18mg，プロパフェノンが518.34±51.56mg/日であった。 試験終了時の平均投与量は、メトプロロールが1日46.8±3.78mg、プロパフェノンが1日557.6±54.74mgでした。

一次エンドポイント

追跡不能になった患者5人のうち1人はRFCAグループで、4人はAADsグループであった。 RFCA療法に割り付けられた32名、AADs療法に割り付けられた146名で主要エンドポイントに到達した。 図2に示すように、Kaplan-Meier生存時間分析では、AADs療法と比較してRFCA群ではVPB再発が有意に減少した（P <0.001, log-rank検定）。 KM推定値で計算した1年再発率は、RFCA群19.4％（95％信頼区間 , 13.9-26.5）、AADs群88.6％（95％CI, 82.5-92.8） であった。 AADs群に比べ、RFCA群ではVPB再発の相対リスク減少率は78.1％であった。 Cox比例ハザードモデルによる解析では，カテーテルアブレーションはVPB再発の抑制と関連していた（ハザード比 , 0.088; 95% CI ; P<0.0）．年齢、性別、VPB負荷、VPB症状期間、BMI、LVEF、収縮期血圧、LADを調整したモデル（HR, 0.094; 95% CI ; P<0.001） と調整しないモデル（HR, 0.094; P<0.001） の両方で、VPB再発の減少が確認された＜5641>

二次エンドポイント

両群の各追跡訪問時のVPBの負荷とLVEFなどの二次エンドポイントは表2にまとめた。 ポアソンGEE回帰モデルでは、RFCA群は追跡期間中にVPBの負荷が大きく減少した（発生率比0.105、95％CI ; P<0.001）（表2、図3）。 線形GEEモデルの結果から，両群とも治療後にLVEFが上昇する傾向があり（係数，0.584；95％CI ; P<0.001），この効果は群分けとは無関係であった（係数，0.880；95％CI ; P=0.138）． 線形GEEモデルでは，VPB負荷はLVEFと負の相関を示した（係数，-0.192；95％CI ; P<0.001）＜5641＞＜6164＞＜8473＞＜5760＞＜5167＞Table 2. ベースラインおよび各フォローアップポイントにおけるVPB負担とLVEF

変数 VPB burden, % LVEF.LVEF.LVEF, % RFCA グループ AADs グループ ベースライン 14（IQR: 12, 21） 14 （IQR: 12, 21） 64.07±5.19 64.48±4.89 1 mo 0.18 (IQR: 0.07, 0.25) 6 (IQR: 5, 8.0) 6 (IQR: 5, 8.9） … … 3 mo 0.14 (IQR: 0.07, 0.22) 6 (IQR: 5, 8) 66.0 (IQR: 0.05, 0.06) 3 mo 0.14 (IQR: 0.07, 0.22) 6 (IQR: 5, 8)18±5.34 64.14±5.12 6 mo 0.1 (IQR: 0.05, 0.21) 6（IQR:5、7） 66.1 (IQR: 0.05)

6 (IQR: 5, 7)

6 (IQR: 0.21)

6 mo0.1 (IQR: 0.05)37±5.07

66.76±6.07 12 mo 0.11（IQR: 0.05, 0.20) 7 (IQR: 6, 9) …

アブレーション群における主要エンドポイントに対するVPB形態の影響

すべての患者は方法のセクションで指定した心電図の包括基準を満たし、除外基準を欠いた。 QS形態は58例、rsr′/rsR′は56例、IリードのqR/R/Rsは51例であり、平均手技時間は82±35分、平均透視時間は13.5±9.8分であった。 リードIの3つの異なるQRS形態に対するアブレーション成功ターゲットの解剖学的分布は、データサプリメントの表Iに要約されている。 表面QRS発症に対する標的焦点の平均活性化時間は、rsr′/rsR′およびqR/R/Rsサブグループと比較してQSサブグループでより前胞体であった（44±5 ms対36±5 ms対34±4 ms；P<0.001）。 QSサブグループ3例（5.2％），rsr′/rsR′サブグループ14例（24.1％），qR/R/Rsサブグループ15例（25.8％）で主要エンドポイントに到達した． 図4に示すように、Kaplan-Meier生存時間分析では、QS形態サブグループでVPB再発が他の2サブグループと比較して有意に減少した（P=0.005、log-rank検定）。 Cox比例ハザード回帰モデルにおいて，リードIのQS形態はVPB無再発の唯一の有意な独立予測因子であった（HR, 0.154; 95% CI ; P=0.004; Data SupplementのTable II）

合併症

RFCA群では、RVOT中隔でのアブレーション中に短絡トリガー型電気ショックによる心室細動（VF）のため、1名が心停止が必要であった。 術後に動静脈瘻1例，血腫2例の合併症が発生した。 合併症のあった患者はすべて退院までに後遺症なく回復した。

AADs群では、17名に薬剤関連の副作用が認められた。 メトプロロールサブグループ3名、プロパフェノンサブグループ4名に心拍数<50/minの症候性洞性徐脈が、メトプロロールサブグループ1名、プロパフェノンサブグループ2名に血圧<90/60mmHgの症候性低血圧が発現している。 その他の副作用は，メトプロロールサブグループで軽度の疲労2例，四肢の冷感（灌流は正常）1例，プロパフェノンサブグループで頭痛の再発3例，下肢浮腫1例であった。

考察

主な所見

今回は、RVOTからのVPBが頻発する患者において、RFアブレーションとAADの臨床効果を正面から比較した初の前向き研究であった。 その結果，VPB再発防止に対する有効性は，抗不整脈薬よりも高周波カテーテルアブレーションの方が優れていることが明らかとなった。 また，RFCAはVPBの負担軽減に優れた効果を示した． リード線Iの形態がQSの患者におけるアブレーションの効果は、rsr′/rsR′およびqR/R/Rsの形態の患者よりも高かった。

VPB and LV Dysfunction

頻繁な心室不整脈とLV機能障害には、これまでの報告で関係が示されている9、10。 Bogunら8は、VPBの頻発がLVの肥大や収縮機能障害と関連している可能性を、大規模な患者集団で確認した。 この研究では、LVEFはVPBの負荷と逆相関することが示された。 Duffeeら13が、AADS治療による心室性頻拍の抑制に伴ってLV機能が改善することを示したときに初めて、心室性頻拍とEF低下との因果関係が示唆された。 さらに、いくつかの研究では、頻発する主にRVの心室頻拍のアブレーションが成功すると、肥大したLV寸法が減少することが示されている9、10、14、15 Yarlagaddaら9は、RVOTから発生する頻回の心室頻拍は、可逆性の心筋症を引き起こす可能性があることを示した。 先行研究と一致するように、両群とも治療後にLVEFが上昇する傾向が見られた。 また，ベースライン時のVPB burden>20%は35.8%であったが，治療後は両群ともVPB burdenは減少し，これが経過観察中にLVEFが上昇した理由である可能性が示唆された． この結果は、VPB burden>25%でLV dysfunctionのある患者には治療が必要であることを確認し、VPBの頻発は可逆的な心筋症であるという考え方を強く支持するものであった。 VPBの頻発がLV機能障害につながる潜在的なメカニズムは不明である。 そのメカニズムは、他の研究者が以前に示したように、心室同期不全やLV拡張機能障害と僧帽弁閉鎖不全症に起因する酸素消費量の増加に関わっているのかもしれない16。-18

リードIにおけるVPBのQRS形態とRFアブレーションの結果

我々のデータでは、QSの87.9%、rsr/rsRの80.3%、qR/R/Rs形態のVPBはそれぞれRV隔壁、前/後壁、RV自由壁に起因することが示された。 さらに、リードIのQRS形態はアブレーション後の転帰と強く関連している。 したがって、リード線IのQRS形態はアブレーションの結果を予測するツールとして使用することができる。 本研究では、リードIのVPBがQS形態である患者は、rsr′/rsR′およびqR/R/Rs PVC形態である患者よりもRFCA転帰が良好であることを実証している。 Krittayaphongら16は、リードIの単相関R波がRFアブレーション不成功の唯一の心電図予測因子であることを示した。 RVOTの自由壁から発生したVPBの患者におけるアブレーションの結果は、構造的な異常、またはRFCAの送達と効果を制限する血管構造への発生源の近接に関係していると推測される。 RVOTからのVPB患者における構造的異常を証明する直接的な証拠はありませんが、いくつかの研究では、ARVC患者19,20だけでなくRVOT頻拍患者においても、MRIによって局所的な壁の膨隆、壁の薄化、脂肪浸潤、線維化などの構造的異常がRVOTに存在することが検出される可能性があることが示されています21。

抗不整脈薬と特発性心室頻拍

単形性心室異所性活動の大部分は、特に明らかな構造障害を持たない患者においては、おそらく良性であると考えられます。 治療は不要であることが多い。 異所性活動に症状がある場合、患者の不安を和らげることで安心感を与え、症状に対処することができる。 5 米国心臓病学会／米国心臓協会／欧州心臓病学会（ACC/AHA/ESC）のガイドラインによると、5 構造的に正常な心臓を持つ患者のRVから生じる症候性心室頻拍の治療のための第一選択薬として、クラスIII AADsは最適ではない。 現在、中国ではソタロールとアミオダロンが唯一のクラスIII AADsの選択肢となっています。 クラスIII AADsの長期使用に伴う潜在的な副作用を考慮し、本研究ではこれらの薬剤を使用しないことを選択した

RFCA群の成功判定には厳格な基準を採用した。 一貫性を持たせるために，RFCA群とAADs群の両方で同じ一次エンドポイント基準を使用した。 この厳格な基準のため，自覚症状の改善があっても主要評価項目を満たさない患者（両群で同率）がいた。 本研究では、メトプロノール、プロパフェノンともにVPBの症状を一部緩和し、負担を軽減するものの、VPBの再発はRFCAより高かった。 したがって、クラスIおよびII AADsは、RVOT VPB抑制には、せいぜい軽度の効果しかないようである。 さらに、AADsの長期使用によって引き起こされる副作用も見逃してはならない。 この患者群では薬剤に関連した催不整脈作用は報告されていないが、他の研究では潜在的な危険性が指摘されている22,23

VPBs and Lethal Arhythmia

RVOTからのVPB設定における患者の予後は、構造心疾患がない限り良好とされている。 しかし、短絡型VPBでは自然VFや多形性心室頻拍のような致死性不整脈が発生する可能性がある24。 もし、短絡的なVPBやVPBをきっかけとした致死的な不整脈が認められた場合、RFCAが最良の選択となる可能性がある」

研究の限界

いくつかの限界が我々の結果に影響を与えたと考えられる。 まず，追跡期間中に定期的に12誘導心電図と24時間ホルターが実施されたが，一部の患者では無症状のVPBやより重篤な不整脈のエピソードが見逃されたかもしれない。 さらに、研究のサンプルサイズとフォローアップ期間は、研究グループ間の致死性不整脈の発生率を十分に特徴付けるには不十分であったかもしれない。 第二に、副作用が大きいとはいえ、より強力な他のAADsは本研究では使用されなかった。 第3に、1年間の追跡期間は、いずれの治療法の長期的な有効性を判断するには不十分かもしれない。

結論

本研究の結果は、RVOTから発生したVPBの患者におけるVPB再発防止には、抗不整脈薬よりもカテーテルアブレーションの有効性が優れていることを示唆するものであった。 リード線IのQS形態はアブレーション後の良好な転帰と関連していた。

謝辞

成都第二人民病院循環器科の黄博士、看護師の楊雄、張史朗の貴重な貢献に謝意を表します。

Footnotes