Introduction
成人の皮膚は基底膜で隔てられた表皮および真皮の3層から構成されています。 真皮の一部が破壊されるような大きな傷害が発生した場合、保護バリアを回復するために迅速に修復する必要がある。 生体内の創傷治癒は、細胞内および細胞間の経路によって組織化された複雑な修復過程である。 皮膚の完全性を回復するために、このプロセスは、凝固、炎症、再上皮化、再形成という4つの連続するが重なり合う段階を経て達成される。 損傷直後には、主にフィブリン線維と血小板からなる血栓が形成され、傷口を塞ぐ（第1段階）。 その後、2〜10日間（第2段階）、血栓は炎症性細胞によって継続的に浸潤され、破片を取り除き、血管内皮増殖因子やトランスフォーミング増殖因子-βなどの化学因子が放出される。 化学的勾配が確立されると、新しい組織を作るために様々な細胞が集められる（ステージ3）。 一方、真皮では新生血管と線維芽細胞（コラーゲンを産生）が採用され、血栓を肉芽組織に形成し、栄養的、物理的に上層の修復をサポートする。 一方、傷口の縁ではケラチノサイトが移動・増殖し、表皮の何層もの細胞でできた新しい上皮のカーペットを伸ばす。 この過程は再上皮化と呼ばれ、2〜3週間続きます。 第3段階の終わりには、線維芽細胞から変化した筋線維芽細胞が収縮して、傷口の縁を合わせようとする。 これらは真皮でアポトーシスにより消失する。 第4段階のリモデリングは、正常な皮膚のホメオスタシスを回復するために、数ヶ月から数年にわたり継続される。 しかし、正常な解剖学的構造を真に回復することはできず、肉芽組織から瘢痕が形成される。 成人のヒトの大きな傷ではそうであるが、ヒト胚の傷は完全に閉じることがあるが、その理由は十分に解明されていない。 興味深いことに、瘢痕形成は、創傷の迅速な閉鎖を達成するための進化的犠牲であると考えられており、このことは、化学的シグナルを放出することによって再上皮化中の系統的な細胞挙動を仲介する、激しく冗長な炎症反応によって示されています。
ここでは、表皮優位の細胞であるケラチノサイトが基底膜から剥離し、肉芽組織のモルフォゲンに駆動されて創縁に向かって移動し増殖する再上皮化に焦点を当てることにします。 最近、いくつかのグループによって、非常に注意深いin vitroの上皮移動実験が行われている . 固体基板上で実現されたこの実験では、移動、力の発生、縁での細胞骨格の再編成を通じた細胞の集団行動によって、単層が前進していく。 この発見は、修復中に細胞が堅牢性を獲得するための非直観的な方法を示しており、化学走性はin vitroでのグローバルな細胞移動には決定的でないようである。 しかしながら、in vitroの実験と比較して、in vivoでは創傷から放出される形態形成シグナルが豊富であるため、創傷治癒過程では化学走性が細胞の集団行動を支配していることが明らかになった。 in vivoでの創傷治癒（図1a（i）（ii））に近いものとして、三次元シャーレに上皮細胞、線維芽細胞、成長因子を導入して人工角膜を再構成したもの（図1b（i）（ii））がある。 興味深いことに、これらの研究はすべて、以前の実験で行われた直線的な切断ではなく、円形の幾何学的形状に関係している 。 よく制御されてはいるが、これらのシステムが生体内の創傷治癒の複雑さをすべて表現しているかどうかは不明である。 それにもかかわらず、in vivoとin vitroの両方の実験が無秩序な境界の進展を示しており、これは走化性による普遍的な不規則性の可能性を示している（図1）。 野生型マウスの正常皮膚に対する直径5mmのパンチ生検（a(i) , copyright with permission）と人工角膜組織に対する直径6mmのパンチ生検（b(i) , copyright with permission）の後の閉塞過程。 どちらも、傷が閉じると波状の境界線が現れる。 パンチから3日後（野生型マウス皮膚）、2日後（角膜組織）の写真をそれぞれa(ii)、b(ii)に示す。
本研究では、組織内の円孔を考え、最近の形態形成勾配に駆動されている化学移動の動的モデルを適応して再上皮化を記述している。 このモデルは連続的であるため、細胞サイズより大きく、穴のサイズより小さいスケールで組織を記述する。 ここでは、細胞種や化学誘引物質のカテゴリーを区別していない。 後者は上皮層に垂直な3次元から入ってくるフラックスによって連続的に供給され、細胞の受容体によって取り込まれる。 さらに、移動層と基質の間に強い粘性摩擦が存在すると仮定し、組織内部の平均速度場をダルシーの法則で記述し、細胞間相互作用と有糸分裂を界面境界条件として、シャープな界面極限で記述することにした。 我々はまず物理モデルを提示し、次に円形形状に対する陽解法を与える解析的処理とその安定性の研究を行う。 実際、線形の境界の場合、表面張力だけでは禁止できないゴールドストーンモード（並進不変性）により、低速度において長波長の不安定性が起こることが示されている 。 直感的には、小さな穴では表面張力の効果が強調されるため、この不安定性はなくなると予想される。 逆に、in vitroでの実験と同様に、大きな穴では輪郭が不安定になり、我々が予測しようとする力学的挙動が起こる可能性がある。 安定性解析にとどまらず、時間依存の自由境界問題には、進化する領域上の方程式を解くことができる数値計算手法が必要である。 この方法は、動く界面や位相的変化を自動的に追跡することができ、液体と気体の相互作用、画像処理、腫瘍の成長などの問題にうまく適用されてきた。 我々の理論問題の性質上、腫瘍成長のために開発された方法論を選択する。 以下では、まずモデルを示し、最も関連性の高い物理パラメータを紹介し、次に弱振幅不安定性の解析を行い、最後に閉鎖の最終状態について数値的な方法とシミュレーションを行う。 細胞はモルフォゲン勾配を上って移動する。化学走性フラックスはモルフォゲンの濃度勾配
に比例し、Λcは移動度定数となる。 穴Ωの内側と外側のモルフォゲン分配
は下からの供給源によって維持される。 有糸分裂は境界部でのみ起こり，閉鎖はほとんど移動によって達成される． 細胞集団の質量バランスは
図2.のようになる。 回路図の説明 Ωは化学吸引物質が放出される創傷（血栓→肉芽組織）、Ωcは移動する上皮連続体である。 Ωcの静水圧勾配は化学走性により駆動される。 増殖は境界
で制約される（輪郭は黒、グレーで拡大）
周辺部を除く組織での体積成長（γ＝0）を無視すると、細胞密度は一定でρ＝ρ0である。 式（2.1）は
に単純化され、前面の法線速度は法線濃度勾配に正比例することが与えられる。 極端に低い速度では、細胞の移動はダルシーの法則
を満たし、Mpは上皮の高さの二乗を摩擦係数で割った多孔性係数である。 に示すように、この法則は組織において、相間摩擦や基質との摩擦が細胞に作用する弾性応力のうち静水圧の部分と釣り合うときに導かれる。 傷は周囲の恒常性を乱し、モルフォゲンの供給源は開口部c0に最適な平衡値を復元しようとする。 この濃度をモルフォゲン濃度の単位（
を与える）、取り込み時間を時間単位でτc、長さ単位をLe（
, Deは上皮内部の拡散係数）とすると
（インデックスhまたはeは内側（穴）または外側（上皮）ドメインを示す）となる。 δ=Dh/Deは穴の中の拡散係数Dhと組織の中の拡散係数Deの比を表し、1より大きく、αは穴の中のモルフォゲンレベルを維持する横方向のフラックスの強さを表しています。 細胞の移動は比較的遅いので、式（2.2）では時間依存性を無視する。 圧力単位をDe/Mpとすると、Darcyの法則は
となり、簡単のためにpとvは同じ表記にする。質量バランス式(2.1)から、未知の圧力pと化学吸着剤濃度cを結合した次のラプラス方程式が得られる：
そこで、
が得られ、ここでφはΔφ=0を満たすホロモーフィック関数である。 最後に、界面境界条件について特に注意する必要がある。 式(2.2)の境界条件は、濃度連続性と境界での分裂によるモルフォゲン消費によるフラックス不連続性 
である(参考文献:
ここでNは外法面である). Γ2は後述の境界で拘束される取り込み速度で、境界での有糸分裂速度Γ1、
とともに拘束される。 毛細管現象は界面での圧力ジャンプ
を固定し、
は局所曲率半径で、幾何効果を考慮して自由境界の条件を与える。 
は幾何学が円である場合の半径と同じである。 しかし、これは境界が擾乱されたときの小さな長さスケールの局所的な効果を考慮したものである。 同時に、境界での細胞増殖により界面の速度
は上皮の速度vと異なり、
ここでΓ1は有糸分裂率、Γ1は界面の張力Tに関係する毛細管数なので
生体内の創傷治癒は2次元移動が主で、モルフォゲンはおそらく栄養剤ではないのでΓ2は消え、栄養濃度の定量効果を無視して有糸分裂も考慮するとΓ1cは
で置き換えねばならない。 毛細血管数σは、細胞内のアクチンケーブル（束ねたマイクロフィラメント）の活動が関与していると考えられる。 胚の創傷治癒過程では、最先端細胞がアクチンケーブルをグローバルに協調させ、マクロなレベルで効果を発揮している。 しかし、成体ではこのような協調的な振る舞いが失われるため、アクチンケーブルの効果は局所的にしか働かない可能性がある。 このことは、大きな傷には効果がない我々のモデルのσに似ている。 (2.2)、(2.3)式と(2.4)、(2.5)、(2.6)境界条件のセットを考えると、化学物質駆動型移動は、生物学の複雑さを表すいくつかのパラメータを含む自由境界問題であり、例えば円形閉鎖などの単純なケースの研究は、それらの役割を理解するのに助けとなることがあることがわかる。 そこで、まず、穴が常に円形のままである場合の解析結果を示し、次に、その安定性を示す。
結果
3.1. 規則的な円形閉鎖
準静的近似では、式(2.2)は解析的に解くことができ、
I0（応答：K0）は0次の修正Bessel関数で、r = 0（応答：r →∞）で規則的である。 式(3.1)は界面での連続性を考慮し、Aはフラックス連続性で与えられ、
の定義（連続する二つのBessel関数の比）と
の等価値で上皮内部の圧力P0は
ラプラス則を用いて未知の自由度を固定することにする。 log(r)に比例する正則関数φは、界面に現れる可能性のある駆動力(すなわち、で定義されるいわゆるケノタキシス)を表している。 実際、モルフォゲンがない場合でも、in vitroで上皮の固形基質への移動が観察されるが、これはおそらく創傷縁での細胞骨格の再編成のためであろう。 なお、長さと時間単位の定義を変更すれば、化学走性を捨てても、このモデルは有効である。 さらに、C0とP0はR(t)を介して時間に依存する。 簡単のために、
の時間依存性を削除する。式（3.5）から推測される閉鎖体の速度
は、
閉鎖速度は、化学物質の移動と増殖について制限すると、大きな穴
では一定で、半径Rが小さくなると指数関数的に
小さくなっている。 つまり、大きな穴の半径は時間的に直線的に減少し始めるが、完全な閉鎖を達成するには無限の時間がかかることになる。 小さな穴では、化学走性が界面の化学走性Ainよりも優位になり、半径はt1/2で拡散則を満たすようになり、閉鎖のダイナミクスを制御する。 図3はα、δ、Ain/Λ§4の値を変えたときの
のRの関数であり、
Figure 3にパラメータについての考察がある。 (a) δ、(b) α、(c) 
を変えたときの閉そく速度
のRの関数。Rが大きいと速度は一定である。 Ain(>0)の影響を考慮する(c)を除き、Rが0になると速度は0に収束する。
3.2. 円形性の喪失
ただし、（3.4）式は円形の輪郭が維持されている場合にのみ有効である。 そのため、半径を
とし、圧力Pと濃度場Cに同じオーダーεの変動を引き起こす小さな調和摂動を仮定して、大きな傷（Ain∼0）に対する線形安定性解析を次のように行う。5
ここで添え字iは穴に対する量（h、0 < r < R）または表皮に対する量（e、R < r < ∞）のいずれかを示している。 すべての摂動量は選択されたモード n に依存するが, 線形摂動解析はこれらのモードを独立に扱う. そこで, nを削除して, (2.3)式から摂動濃度場 ci(r)
一方, 摂動圧力場は 
で与えられる. ここで, B をラプラス則で固定したホロモーフィック関数φの調和モード 
εの弱さにより, 我々の方程式系は一度線形化すると解析的に解くことができ, モード n の成長率は
ここで
(3.7) 式は, Ωn の陰関数を反復法によって解いたものであり, 正の値は移動の進行に伴って円形の境界を不安定にするモードを表している. Λ、α、δの値を変えて結果を示したが、ここでΩnは図4に表示されている。 パラメータの議論については§4を参照。 この結果は、n が臨界モード nc (毛細管現象により固定) までの場合、短時間で円から逸脱する不安定性を示している。 線形解析にとどまらず、非線形性を十分に考慮した数値シミュレーションが必要なのはそのためである。 (a) 移動度係数Λ，(b) モルフォゲンの強度α，(c) 創傷と上皮間の拡散係数比δ=Dh/Deを変化させた波数nの関数としての成長率Ωn． Full dynamics and numerical methods
非線形適応型ガウス・ザイデル反復法を用いて、空間的には直交メッシュ、時間的には暗黙的に式（2.2）のcと式（2.3）の圧力pを離散化させる． 領域境界では c の消失と p の法線勾配の両方を仮定する. 次にノイズをC = c + χ with 
に加え、R = 90の真円から始めて、スカラー関数Φ with 
が傷 (φ < 0), 上皮 (φ > 0) および界面 (φ = 0) を記述するレベルセット法によって傷が閉じるのを追跡する。 式(2.5)の法線と曲率は標準微分幾何学で計算される。 
と 
Φ は関係式 
によって更新され、ここでVext は勾配 
に従って式 (2.5) から界面上のVint の一定の伸びである。この方法はノイズなしの完全円形の閉鎖を模擬することに注意する。 我々の結果によると、図5と図6に示すように、傷は成長後すぐに真円から外れ、安定性解析と一致する。 創傷が閉じるときのシミュレーション。 いずれもR＝90（9mm）、δ＝2で開始。 (a）（i）Λ＝1、α＝1での濃度場と（ii）全体の時間発展、（b）（i）Λ＝10、α＝0.1での濃度場と（ii）全体の時間発展、である。 詳細な説明は本文で行う。
図6. δ＝2（上、左）、δ＝1（下、左）で大きな変形を伴う後期創傷閉鎖のシミュレーション。 右図 ポリジメチルシロキサン円柱で作った傷を持つMDCK細胞単層膜の10時間後（上）および15時間後（下）。 実験での傷の初期直径は0.5mmである。
考察と結論
このモデルには、いくつかの独立したパラメータがある。 それらのいくつかは公表されている実験データで固定することができる（表1）。 速度単位は角膜の閉塞速度（半径約3mmの穴で3日）と互換性があり、式（3.2）によりこの実験ではΛ ∼ 1が与えられる。 図4では、より推定が難しいパラメータαとδ、さらにΛを変化させている。 実際の傷のサイズが大きいため、線形安定性解析は常に不安定性を与え、この結論はパラメータの変更に対してロバストである。 この結果は、同じパラメータ範囲での完全非線形シミュレーションによって確認された（図5と図6）。 シミュレーションでは、大きなΛ（約10、総時間約60）は小さなΛ（約1、総時間約600）に比べ、より速く閉じることに寄与しています。 図5aに、α=1、δ=2でのクロージング過程の典型例を示す。 傷が治るにつれて前進する界面は波状になるが、傷が小さくなると表面張力によって線形安定性解析と一致するポテト形状に再安定化する。 この表面張力は、図5b(ii)、図6、に示すように、傷を小さく挟み込むこともある。 この現象は、化学吸着剤の濃度が均一でない場合、不十分な横方向流（α = 0.1）を考えると、最初はより不規則な閉鎖（図6の赤矢印）を必要とします。 ピンチオフは閉鎖の中間段階でも最終段階でも起こりうる（黄色の矢印）。これはMDCK細胞の単層における創傷治癒の後期段階での観察（図6、右）と一致しており、より複雑な創傷治癒過程でも同じ挙動を示すことを示唆している。
2000 s
本研究では、臨床的にリアルなパラメータで傷口の再上皮化により境界不安定性が生じることを理論的に明らかにした。 化学走性によって駆動されるこのモデルでは、最終段階で創を閉じる他の細胞活動は導入されていない。 しかし、我々は、この創傷の境界における化学走性不安定性が、最終的な修復の質に影響を与える可能性があると推測している。 胚の創傷治癒では、完璧な再建が観察されるが、創傷は、アクチンケーブルによって促進される前縁細胞の協調を表す「財布の紐」によって閉じられる。 このメカニズムは成人の皮膚では失われ、創傷は肉芽組織の上を細胞が（何層にも）這い回ることによって閉じられる。 試験管内の静止した基質と比較すると、肉芽組織は筋線維芽細胞によって再上皮化の終わりに収縮を受ける . 実際、この目的は「財布の紐」に似た縁をまとめることであるが、これらの細胞による収縮は、機械的かつ体系的な課題である同期の材料構成に適合している必要がある.
最後に、我々のモデルを生体内の皮膚創傷治癒の文脈で論じる。 ほとんどの傷で見られるように、傷が真皮に深く入り込むと、2つの層は再上皮化する際に異なる挙動を示す。 創傷の深さは、化学吸引物質が放出される下層の厚さに寄与している。 化学吸着剤が放出される下層の積み重ねの上に、数層の細胞のみが運動可能になる再上皮化を考えると、傷の深さは数学的に横方向の化学吸着剤フラックス強度αに寄与する。 傷の深さが関与すると考えられるα以外に、傷の形状、サイズ、さらに拡散係数比δが考慮されている。 生体内の実験と比較すると、ヒトの創傷治癒過程は、皮膚の生体力学的特性の違いにより、実験用マウスのそれとは異なっている可能性がある。 しかし，生体弾性を考慮した場合，2つの層の成分が異なるだけでなく，以前の研究で示されたように，無傷の皮膚でも真皮層と表皮層の接合は非常に無秩序であることが課題である。 私たちが「正常」と考える3次元には、規則的なパターンが定義されているはずである。 また、創傷組織は治癒中にリモデリングを起こすので、力学的パラメータは定数とみなすことはできず、組織の緩和はおそらく再上皮化よりも大きな時間スケールで進展する。 実際，最終的な修復の質を予測するには，これらの緩和過程も考慮する必要がある。 その前に，化学走性によって引き起こされる創傷境界の不規則性を成分として考慮すべきである。 また、Patrick Carrier氏にはディスカッションの場を提供していただきました。
Funding statement
この研究は、AAP Physique Cancer 2012から一部支援を受けました。
付録 A. Numerical implementation
シミュレーションは200×200の直交格子で、グリッドサイズは10μmです。 この自由境界問題は(2.5)式の圧力を解く際に曲率に依存するため、レベルセット法で容易に実施することができる。 完全な方法はから適応され、1.5以上の精度のオーダーを持つ。 境界はレベルセット関数Φのゼロ輪郭によって暗黙的に与えることができるが、曲率も容易に計算することができる。 各タイムステップで、ΩtからΩt+Δtまでの領域は以下のように更新される：
– 定常状態で固定領域Ωtで自由境界条件式(2.4)を解きながら式(2.2)を解く。
– 濃度Cの解をC = c + χで点対称に更新する。χは
から
までの均一分布からランダムに生成しシミュレーションに使用した。
– 式（2.5）の最初の部分から界面境界条件の下で既知のCで式（2.3）を解き、局所曲率 
はレベルセット関数から 
によって計算する、計算格子の境界で Neumann境界条件が課される。
– 移動境界の速度Vを式（2.）の後半部分から計算する。4）、ここで
は
でレベルセット関数から計算する、
– CFL条件により与えられる適切なΔtを
で求め、領域ΩtをΩt+Δtに更新する。
– 新たに更新したドメインΩt+Δtで開始し、最後の5ステップを繰り返す。
Footnotes
©2014 The Authors. 原著者および出典をクレジットすることを条件に、無制限の使用を許可するクリエイティブ・コモンズ表示ライセンスhttp://creativecommons.org/licenses/by/3.0/の条件のもと、王立協会により発行された。
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