drugsgeïnduceerde hepatotoxiciteit
- leeftijd
- etniciteit en ras
- Geslacht
- Voedingsstatus
- Onderliggende leverziekte
- Renale functie
- Zwangerschap
- Duur en dosering van geneesmiddel
- Enzyminductie
- Drug-to-drug interaction
Drugs worden nog steeds uit de handel genomen omdat hepatotoxiciteit pas laat is ontdekt. Door zijn unieke metabolisme en nauwe relatie met het maagdarmkanaal is de lever gevoelig voor schade door geneesmiddelen en andere stoffen. 75% van het bloed dat de lever bereikt, komt rechtstreeks van het maag-darmkanaal en de milt via poortaders die geneesmiddelen en xenobiotica in bijna onverdunde vorm aanvoeren. Veel chemische stoffen beschadigen de mitochondria, een intracellulair organel dat energie produceert. Door het disfunctioneren ervan komt een overmatige hoeveelheid oxidanten vrij die op hun beurt levercellen beschadigen. Activering van sommige enzymen in het cytochroom P-450 systeem, zoals CYP2E1, leidt ook tot oxidatieve stress. Beschadiging van hepatocyten en galgangcellen leidt tot ophoping van galzuur in de lever. Dit bevordert verdere leverbeschadiging. Niet-parenchymale cellen zoals Kupffercellen, vetopslag stellate cellen, en leukocyten (d.w.z. neutrofielen en monocyten) hebben ook een rol in het mechanisme.
Geneesmiddelenmetabolisme in de leverEdit
Geneesmiddelenmetabolisme in de lever: transferases zijn : glutathion, sulfaat, acetaat, glucoronzuur. P-450 is cytochroom P-450 enzymen. Er worden 3 verschillende routes afgebeeld voor geneesmiddelen A, B en C.
Het menselijk lichaam identificeert bijna alle geneesmiddelen als lichaamsvreemde stoffen (d.w.z. xenobiotica) en onderwerpt ze aan diverse chemische processen (d.w.z. metabolisme) om ze geschikt te maken voor eliminatie. Dit omvat chemische transformaties om (a) de oplosbaarheid in vet te verminderen en (b) de biologische activiteit te veranderen. Hoewel bijna alle weefsels in het lichaam tot op zekere hoogte in staat zijn chemische stoffen te metaboliseren, is het gladde endoplasmatisch reticulum in de lever het belangrijkste “metabolische clearing house” voor zowel endogene chemische stoffen (bv. cholesterol, steroïdhormonen, vetzuren, eiwitten) als exogene stoffen (bv. drugs, alcohol). De centrale rol van de lever bij de klaring en omzetting van chemische stoffen maakt de lever gevoelig voor door geneesmiddelen veroorzaakte schade.
Het metabolisme van geneesmiddelen wordt gewoonlijk in twee fasen verdeeld: fase 1 en fase 2. De reactie in fase 1 wordt geacht een geneesmiddel voor fase 2 voor te bereiden. Veel verbindingen kunnen echter rechtstreeks door fase 2 worden gemetaboliseerd. De reactie in fase 1 omvat oxidatie, reductie, hydrolyse, hydratatie en vele andere zeldzame chemische reacties. Deze processen hebben de neiging de oplosbaarheid van het geneesmiddel in water te verhogen en kunnen metabolieten genereren die chemisch actiever en mogelijk toxisch zijn. De meeste fase 2-reacties vinden plaats in het cytosol en omvatten conjugatie met endogene verbindingen via transferase-enzymen. Chemisch actieve producten van fase 1 worden door deze stap relatief inert en geschikt voor eliminatie gemaakt.
Een groep enzymen die zich in het endoplasmatisch reticulum bevindt, bekend als cytochroom P-450, is de belangrijkste familie van metaboliserende enzymen in de lever. Cytochroom P-450 is de eindoxidase-component van een elektronentransportketen. Het is niet één enzym, maar bestaat veeleer uit een nauw verwante familie van 50 isovormen; zes daarvan metaboliseren 90% van de geneesmiddelen. Er is een enorme diversiteit aan individuele P-450 genproducten, en deze heterogeniteit stelt de lever in staat om oxidatie uit te voeren op een enorm scala aan chemische stoffen (waaronder bijna alle geneesmiddelen) in fase 1. Drie belangrijke kenmerken van het P-450 systeem spelen een rol bij de toxiciteit die door geneesmiddelen wordt veroorzaakt:
1. Genetische diversiteit:
Elk van de P-450-eiwitten is uniek en verklaart (tot op zekere hoogte) de variatie in het metabolisme van geneesmiddelen tussen individuen. Genetische variaties (polymorfisme) in het P-450 metabolisme moeten in aanmerking worden genomen wanneer patiënten ongewone gevoeligheid of resistentie vertonen voor de effecten van geneesmiddelen bij normale doses. Dergelijk polymorfisme is ook verantwoordelijk voor de variabele respons op geneesmiddelen bij patiënten met verschillende etnische achtergronden.
| Potente inducenten | Potente remmers | Substraten |
|---|---|---|
| Rifampicine, Carbamazepine, Phenobarbital, Phenytoine, (sint-janskruid), |
Amiodaron, cimetidine, ciprofloxacine, fluconazol, fluoxetine, erytromycine, isoniazid, diltiazem |
Cafeïne, clozapine, omeprazol, losartan, theofylline |
2. Verandering in enzymactiviteit:
Veel stoffen kunnen het P-450 enzymmechanisme beïnvloeden. Geneesmiddelen hebben op verschillende manieren interactie met de enzymfamilie. Geneesmiddelen die het cytochroom P-450-enzym wijzigen, worden remmers of induktoren genoemd. Enzymremmers blokkeren de metabolische activiteit van een of meer P-450-enzymen. Dit effect treedt gewoonlijk onmiddellijk op. Inducers daarentegen verhogen de activiteit van P-450 door de synthese ervan te verhogen. Afhankelijk van de halfwaardetijd van de inducerende drug is er gewoonlijk een vertraging voordat de enzymactiviteit toeneemt.
3. Concurrerende remming:
Sommige geneesmiddelen kunnen dezelfde P-450-specificiteit hebben en zo hun biotransformatie competitief blokkeren. Dit kan leiden tot accumulatie van geneesmiddelen die door het enzym worden gemetaboliseerd. Dit type geneesmiddelinteractie kan ook de snelheid van de generatie van toxisch substraat verminderen.
Patronen van schadeEdit
| Type schade: | Hepatocellulair | Cholestatisch | Gemengd |
|---|---|---|---|
| ALT | ≥ Tweevoudige stijging | Normaal | ≥ Tweevoudige stijging |
| ALP | Normaal | ≥ Tweevoudige stijging | ≥ Tweevoudige stijging |
| ALT: ALP ratio | Hoog, ≥5 | Laag, ≤2 | 2-5 |
| Voorbeelden | Acetaminophen Allopurinol Amiodarone HAART NSAID |
Anabole steroïden Chlorpromazine Clopidogrel Erythromycine Hormonale anticonceptie |
Amitriptyline, Enalapril Carbamazepine Sulfonamide Phenytoïne |
chemische stoffen veroorzaken een grote verscheidenheid aan klinische en pathologische leverschade. Biochemische markers (b.v. alaninetransferase, alkalische fosfatase en bilirubine) worden vaak gebruikt om leverschade aan te tonen. Leverbeschadiging wordt gedefinieerd als een stijging van a) het ALT-gehalte met meer dan driemaal de bovengrens van normaal (ULN), b) het ALP-gehalte met meer dan tweemaal de ULN, of c) het totale bilirubinegehalte met meer dan tweemaal de ULN, wanneer dit gepaard gaat met een verhoogd ALT of ALP. Leverbeschadiging wordt verder gekarakteriseerd in hepatocellulaire (overwegend initiële Alanine transferase verhoging) en cholestatische (initiële alkalische fosfatase verhoging) typen. Zij sluiten elkaar echter niet uit en vaak worden gemengde letsels aangetroffen.
Specifieke histo-pathologische patronen van leverschade door door geneesmiddelen veroorzaakte schade worden hieronder besproken.
Zonale necroseEdit
Dit is de meest voorkomende vorm van door geneesmiddelen veroorzaakte levercelnecrose waarbij de schade grotendeels beperkt blijft tot een bepaalde zone van de leverlobbel. Het kan zich uiten als een zeer hoog ALT-gehalte en een ernstige verstoring van de leverfunctie die tot acuut leverfalen leidt.
Oorzaken zijn onder meer: Paracetamol, tetrachloorkoolstof
HepatitisEdit
In dit patroon gaat hepatocellulaire necrose gepaard met infiltratie van ontstekingscellen. Er kunnen drie soorten door geneesmiddelen veroorzaakte hepatitis zijn. (A) virale hepatitis is de meest voorkomende, waarbij de histologische kenmerken lijken op acute virale hepatitis. (B) bij focale of aspecifieke hepatitis kunnen verspreide foci van celnecrose gepaard gaan met lymfocytaire infiltratie. (C) chronische hepatitis lijkt klinisch, serologisch en histologisch sterk op auto-immune hepatitis.
Oorzaken: (a) Virale hepatitis: Halothaan, isoniazide, fenytoïne (b) Focale hepatitis: Aspirine c) Chronische hepatitis: Methyldopa, diclofenac
CholestaseEdit
Leverletsel leidt tot belemmering van de galstroom en gevallen worden overheerst door jeuk en geelzucht. De histologie kan een ontsteking vertonen (cholestatische hepatitis), maar kan ook gaaf zijn (zonder enige parenchymale ontsteking). In zeldzame gevallen kan het kenmerken vertonen die lijken op primaire biliaire cirrose door progressieve vernietiging van de kleine galwegen (verdwijnend duct syndroom).
Oorzaken: (a) Bland: Orale anticonceptiepillen, anabole steroïden, androgenen (b) Inflammatoir: Allopurinol, co-amoxiclav, carbamazepine (c) Ductaal: Chloorpromazine, flucloxacilline
SteatoseEdit
Hepatotoxiciteit kan zich uiten als ophoping van triglyceriden, wat leidt tot ofwel kleine-druppeltjes (microvesiculair) of grote-druppeltjes (macrovesiculair) leververvetting. Er is een apart type steatose waarbij fosfolipidenophoping leidt tot een patroon dat lijkt op dat van de ziekten met erfelijke defecten in het fosfolipidenmetabolisme (bv. de ziekte van Tay-Sachs)
Oorzaken: (a) Microvesiculaire: Aspirine (syndroom van Reye), ketoprofen, tetracycline (vooral indien verlopen) (b) Macrovesiculair: Acetaminophen, methotrexaat (c) Fosfolipidose: Amiodaron, totale parenterale voeding d) Antiviraal: nucleoside-analogen e) Corticosteroïd f) Hormonaal: Tamoxifen
GranulomaEdit
Drug-induced hepatic granulomas are usually associated with granulomas in other tissues and patients typically have features of systemic vasculitis and hypersensitivity. Meer dan 50 geneesmiddelen zijn hierbij betrokken.
Oorzaken: Allopurinol, fenytoïne, isoniazid, kinine, penicilline, kinidine
Vasculaire laesiesEdit
Deze zijn het gevolg van letsel aan het vasculaire endotheel.
Oorzaken: Venoocclusieve ziekte: Chemotherapeutische middelen, bush tea Peliosis hepatis: Anabole steroïden Leveradertrombose: Orale anticonceptiva
NeoplasmaEdit
Neoplasma’s zijn beschreven bij langdurige blootstelling aan sommige medicijnen of toxines. Hepatocellulair carcinoom, angiosarcoom, en leveradenomen zijn degenen die meestal worden gemeld.
Oorzaken: Vinylchloride, gecombineerde orale anticonceptiepil, anabole steroïden, arsenicum, thorotrast