Leverziekte kan door verschillende mechanismen ontstaan:
DNA-beschadigingEdit
Eén algemeen mechanisme, verhoogde DNA-beschadiging, wordt gedeeld door enkele van de belangrijkste oorzaken van leverziekte. Tot deze belangrijke oorzaken behoren infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV), alcoholmisbruik en obesitas.
Virale infectie met (HBV) of (HCV) veroorzaakt een toename van reactieve zuurstofspecies (ROS). De toename van intracellulaire ROS is ongeveer 10.000-voudig bij chronische HBV-infectie en 100.000-voudig na HCV-infectie. Deze toename van ROS veroorzaakt ontstekingen en een verdere toename van ROS. ROS veroorzaken meer dan 20 soorten DNA-schade. Oxidatieve DNA-schade is mutageen en veroorzaakt ook epigenetische veranderingen op de plaatsen waar DNA wordt hersteld. Epigenetische veranderingen en mutaties beïnvloeden de cellulaire machinerie die ertoe kan leiden dat de cel zich sneller gaat vermenigvuldigen of dat de cel apoptose vermijdt, en dragen zo bij tot leveraandoeningen. Tegen de tijd dat accumulerende epigenetische en mutatieveranderingen uiteindelijk hepatocellulair carcinoom veroorzaken, blijken epigenetische veranderingen een nog grotere rol in de carcinogenese te spelen dan mutaties. Slechts één gen, TP53, is gemuteerd in meer dan 20% van de leverkankers, terwijl 41 genen elk hypergemethyleerde promotors (die genexpressie onderdrukken) hebben in meer dan 20% van de leverkankers.
Overmatig alcoholgebruik veroorzaakt een opeenhoping van acetaldehyde. Acetaldehyde en vrije radicalen die ontstaan bij het metaboliseren van alcohol induceren DNA-beschadiging en oxidatieve stress. Bovendien draagt de activatie van neutrofielen bij alcoholische leverziekte bij tot de pathogenese van hepatocellulaire schade door het vrijkomen van reactieve zuurstofspecies (die het DNA kunnen beschadigen). Het niveau van oxidatieve stress en door aceetaldehyde geïnduceerde DNA-adducten ten gevolge van alcoholgebruik lijkt niet voldoende om verhoogde mutagenese te veroorzaken. Zoals Nishida e.a. echter hebben beschreven, kan blootstelling aan alcohol, die oxidatieve DNA-schade veroorzaakt (die herstelbaar is), resulteren in epigenetische veranderingen op de plaatsen waar het DNA wordt hersteld. Door alcohol veroorzaakte epigenetische veranderingen van de genexpressie lijken te leiden tot leverschade en uiteindelijk tot carcinoom.
Obesitas wordt in verband gebracht met een hoger risico van primaire leverkanker. Zoals met muizen is aangetoond, zijn zwaarlijvige muizen vatbaar voor leverkanker, waarschijnlijk als gevolg van twee factoren. Zwaarlijvige muizen hebben verhoogde pro-inflammatoire cytokines. Zwaarlijvige muizen hebben ook een hoger gehalte aan deoxycholzuur (DCA), een product van de wijziging van galzuren door bepaalde darmmicroben, en deze microben nemen toe bij zwaarlijvigheid. De overmaat aan DCA veroorzaakt DNA-schade en ontstekingen in de lever, die op hun beurt kunnen leiden tot leverkanker.
Andere relevante aspectenEdit
Een veel voorkomende vorm van leverziekte is virale infectie. Virale hepatitiden zoals hepatitis B-virus en hepatitis C-virus kunnen verticaal worden overgedragen tijdens de geboorte via contact met besmet bloed. Volgens een NICE-publicatie uit 2012 wordt “ongeveer 85% van de hepatitis B-infecties bij pasgeborenen chronisch”. In occulte gevallen is het hepatitis B-virus aanwezig door HBV-DNA, maar is testen op HBsAg negatief. Hoge alcoholconsumptie kan leiden tot verschillende vormen van leverziekte, waaronder alcoholhepatitis, alcoholische leververvetting, levercirrose en leverkanker. In de vroege stadia van alcoholische leverziekte hoopt zich vet op in de levercellen als gevolg van een verhoogde aanmaak van triglyceriden en vetzuren en een verminderd vermogen om vetzuren af te breken. De progressie van de ziekte kan leiden tot leverontsteking als gevolg van het overtollige vet in de lever. Er treedt vaak littekenvorming op in de lever als het lichaam probeert te genezen en in een verder gevorderd stadium van de ziekte kan uitgebreide littekenvorming leiden tot de ontwikkeling van cirrose. Ongeveer 3-10% van de mensen met cirrose ontwikkelt een vorm van leverkanker die bekend staat als hepatocellulair carcinoom. Volgens Tilg, et al., zou het microbioom van de darm zeer wel een effect kunnen hebben, betrokken kunnen zijn bij de pathofysiologie, op de verschillende soorten leverziekte waarmee een individu te maken kan krijgen.
Luchtverontreinigende stoffenEdit
Partikels (PM) of roet (CB) zijn veel voorkomende verontreinigende stoffen. De volgende factoren zijn de schadelijke effecten van blootstelling aan de lever onder PM of CB. Ten eerste hebben ze een duidelijk direct toxisch effect op de lever. De chemische stoffen zullen het metabolisme beïnvloeden en de leverfunctie beïnvloeden. Ten tweede, ontsteking van de lever veroorzaakt door PM en CB invloed lipide metabolisme en vette lever ziekte. Ten derde kunnen PM en CB zich gemakkelijk van de long naar de lever transloceren.
PM en CB kunnen zich gemakkelijk van de long naar de lever transloceren. Omdat ze zeer divers zijn en elk een verschillende toxicodynamiek hebben, zijn gedetailleerde mechanismen niet duidelijk. In water oplosbare fracties van PM zijn het belangrijkste deel voor PM translocatie naar de lever via extra-pulmonaire circulatie. Wanneer PM via het bloedvat in het bloed terechtkomt, verbindt het zich met immuuncellen, die aangeboren immuunreacties zullen stimuleren. Pro-inflammatoire cytokines zullen vrijkomen en ziekteprogressie veroorzaken.