DISCUSSION
We stelden een significante prevalentie vast van HPA-as-suppressie bij kinderen die ICS innamen voor de behandeling van astma (9,3%). In alle gevallen kregen de kinderen een gemiddelde dosis of minder ICS (bereik: 200 μg/dag tot 500 μg/dag fluticason of equivalent). Bovendien was de dagelijkse dosis ICS voorspellend voor HPA-as onderdrukking, waarbij een toename van 250 μg/dag gelijk stond aan, ongeveer, een 50% toename van de kans op HPA-as onderdrukking. Belangrijk is dat geen andere klinische factoren in staat waren om onderdrukking te voorspellen in de geïdentificeerde gevallen in vergelijking met kinderen met een normale HPA-as, en er was geen statistisch significant effect van het type geneesmiddel of de duur van de dosis. De geschatte prevalentie van astma bij Canadese kinderen ligt tussen 8% en 15%, wat aangeeft dat dit een belangrijk klinisch probleem is voor artsen die astma bij kinderen behandelen (20).
De aanleiding voor dit literatuuronderzoek en de daaropvolgende studie was de presentatie van een kind, uit onze astmakliniek, op de spoedeisende hulp tijdens een intercurrente ziekte met significante hypoglykemie terwijl het een gemiddelde dosis ICS gebruikte. De Canadese Consensus Richtlijnen voor Pediatrisch Astma van 2004 definieerden lage-, middel- en hoge-dosis ICS in termen van chloorfluorkoolstof beclometasondiproprionaat, een medicijn dat al enige tijd niet meer beschikbaar is voor gebruik in Canada (2). Recentere consensusrichtlijnen in Canada definiëren dosiscategorieën op basis van hydrofluoralkaan (HFA) beclometasondipropionaat (ultrafijne deeltjes) (4). Een gemiddelde dosis voor kinderen van zes tot elf jaar is 201 μg/dag tot 400 μg/dag HFA beclometasondiproprionaat (201 μg/dag tot 500 μg/dag fluticason). Een gemiddelde dosis voor kinderen ouder dan 12 jaar is 251 μg/dag tot 500 μg/dag HFA belcomethason dipropionaat (gelijkwaardig voor fluticason). Internationale richtlijnen weerspiegelen dit classificatiesysteem (1).
Bij literatuuronderzoek werd één gepubliceerd onderzoek gevonden waarin de prevalentie van HPA-asonderdrukking werd gemeten bij kinderen die met ICS werden behandeld (15). Negen van 26 kinderen (35%) bleken suppressie te hebben zoals vastgesteld door de gouden standaard metyrapone testen. In tegenstelling tot de huidige studie werd alleen het gebruik van budesonide onderzocht en werd geen effect van de huidige ICS-dosis gevonden. Ook de cumulatieve ICS dosis was niet voorspellend voor HPA as onderdrukking, maar bleek statistisch significant te zijn in combinatie met de nasale steroid dosis/m2. Hoewel we geen effect vonden van gelijktijdig gebruik van nasale steroïden, is het een belangrijke factor bij het overwegen van de totale steroïdendosis bij kinderen met astma. Bovendien hebben we een iets lagere prevalentie (9,3%) vastgesteld over een reeks van ICS-types, en grotere studies zijn nodig om een preciezere schatting te krijgen. Het is misschien niet verrassend dat we geen onderdrukking vonden bij kinderen die budesonide gebruikten, omdat slechts vier kinderen in onze steekproef dit gebruikten.
De beschikbare literatuur over het gebruik van basale bijnierfunctietests en dynamische HPA-asfunctietests is uitgebreid besproken door Zöllner (16). Basale bijnierfunctietesten (waaronder plasma-, speeksel- en urinecortisol) zijn niet in staat om kinderen te identificeren die niet adequaat op stress kunnen reageren, maar kunnen wel bij screening worden gebruikt. Van de beschikbare dynamische tests van de HPA-asfunctie kunnen de metyraponest en de insulinetolerantietest als gouden standaarden worden beschouwd (16). De eerstgenoemde test is echter op de meeste plaatsen niet beschikbaar, en de laatstgenoemde wordt zelden gebruikt wegens meldingen van sterfgevallen als gevolg van de test (21). Bovendien is de insulinetolerantietest gecontra-indiceerd bij patiënten met epilepsie en hartziekten, en bij kinderen jonger dan vijf jaar (22). De ACTH-stimulatietest is een goed alternatief om de bijnierfunctie te testen. Belangrijk is dat de conventionele dosis van 250 μg als suprafysiologisch wordt beschouwd (7) en in vals-negatieve resultaten kan resulteren. Daarom werd gekozen voor de test met een lage dosis, die gevoeliger kan zijn bij het opsporen van milde of zich ontwikkelende onderdrukking van de HPA-as (23).
Nadat het onderzoek begon, identificeerde een kleine (n=26) pilotstudie ochtendserum ACTH-tests als een potentiële screeningtest voor onderdrukking van de HPA-as (24). ACTH heeft echter een korte halfwaardetijd die een strikt testprotocol vereist. De auteurs geven toe dat het alleen nuttig zou zijn in grote centra met faciliteiten ter plaatse die vertrouwd zijn met de bemonsterings- en verwerkingsprotocollen. Hoewel de ochtend serum cortisol spiegel niet werd aanbevolen voor screening doeleinden, is het zwak gecorreleerd met HPA as onderdrukking zoals gedetecteerd door de gouden standaard metyrapone testen (r=0,33, P=0,10)(24). De ochtend serum cortisol test is gemakkelijk beschikbaar voor de meeste clinici in Canada. De specificiteit van de test is hoog (bijna 100% bij een afkapwaarde van 83 nmol/L); de sensitiviteit is echter matig (ongeveer 60%) en de resultaten zijn onderhevig aan zowel fysiologische als pathologische variatie (14,16). Wij gebruikten de ochtend serum cortisol spiegel om kinderen met mogelijke HPA as onderdrukking te identificeren en om deze reden kunnen kinderen met onderdrukking gemist zijn. De low-dose ACTH-stimulatietest is een geschikte vervolgtest op screeningstests voor onderdrukking. Deze test is ook beschikbaar in de meeste centra voor pediatrisch astma in Canada en heeft een hoge sensitiviteit voor het opsporen van HPA-as onderdrukking (ongeveer 90%) (14). Belangrijk is dat de specificiteit van deze test varieert in de literatuur; 58% in één recente studie (25) tot ongeveer 90% (14), en de mogelijkheid van vals-positieven kan niet worden uitgesloten. Hoe dan ook, het meten van ochtend serum cortisol niveaus verhoogt de pretest waarschijnlijkheid bij patiënten, en gecombineerd, vormen beide tests een praktische benadering.
Een andere studie in de literatuur onderzocht kinderartsen en endocrinologen in het Verenigd Koninkrijk die gevallen van bijniercrisis registreerden (12). De auteurs meldden een incidentie van 4,7% van bijnierschaarste bevestigd door dynamische testen van de HPA-as. In tegenstelling tot de huidige studie werden de gevallen in verband gebracht met hoge doses ICS (van 500 μg/dag tot 2000 μg/dag fluticason of dosisequivalent). In de huidige Europese richtlijnen wordt aanbevolen kinderen die ≥400 μg/dag fluticason of een equivalent daarvan krijgen te screenen (26). Een recentere Noord-Amerikaanse richtlijn beveelt screening aan bij kinderen die ≥500 μg/dag fluticason krijgen, met symptomen ongeacht de ICS-dosis, die langer dan twee opeenvolgende weken orale corticosteroïden gebruiken, kinderen die in de voorafgaande zes maanden meer dan drie weken meerdere orale steroïdenkuren hebben gekregen en kinderen die hoge doses ICS gebruiken (14). De resultaten van de huidige studie ondersteunen deze richtlijnen en voegen de overweging toe om kinderen met een gemiddelde dosis te screenen, ongeacht de symptomen.
Elke inspanning moet worden geleverd om de dosis ICS te verminderen tot de laagste effectieve dosis die astmasymptoomcontrole kan bereiken. Het gebruik van een gecombineerde langwerkende beta-agonist met ICS werd niet geassocieerd met het optreden van HPA-as onderdrukking in de huidige studie, en het is mogelijk dat een lagere effectieve dosis zou kunnen worden bereikt met het gelijktijdige gebruik ervan. Lage doses ICS moeten worden gebruikt als startdosis, en de huidige Canadese richtlijnen ondersteunen het gebruik van add-on therapie in plaats van het verhogen van de dosis ICS boven 250 μg/dag fluticason of equivalent en zeker boven 500 μg/dag (4). Bovendien vonden we een niet-significante trend met fluticason in de richting van HPA-as onderdrukking. Deze bevinding is verontrustend in het licht van het hoge percentage fluticasongebruik in de praktijk en kan te wijten zijn aan de verhoogde lipofiliteit en de grote deeltjesgrootte van het geneesmiddel in vergelijking met andere beschikbare verbindingen (27,28). Deze bevinding moet worden onderzocht in toekomstige, grotere studies.
Een eerder case report identificeerde vier kinderen met bijnsuppressie secundair aan fluticason ICS, die verbeterde na overschakeling op ciclesonide (29). Om deze reden wordt ciclesonide in deze situatie aanbevolen (14,29). Hoewel er in de huidige literatuur geen meldingen zijn van bijwerkingen van ciclesonide, bleken twee kinderen in onze studie HPA-as onderdrukking te hebben met ciclesonide, wat de eerste beschreven gevallen zijn. Daarom, hoewel ciclesonide gunstig kan zijn in reactie op HPA-as onderdrukking, is waarschijnlijk meer onderzoek nodig naar de precieze rol ervan in de behandeling.
De huidige studie had verschillende beperkingen. Ten eerste, hoewel de dosisduur van ICS werd geregistreerd, was de totale duur van de ICS-behandeling sinds de diagnose niet bekend. Daarom zou een cumulatief effect van ICS-gebruik aanwezig kunnen zijn in onze steekproef, ondanks onze inclusiecriteria (ten minste drie maanden stabiele dosering en de afwezigheid van oraal steroïdgebruik in de voorgaande drie maanden). Hoewel oraal steroïdgebruik blijvende effecten op de HPA-as kan hebben (tot een jaar) (30), werd dit uitsluitingscriterium niet toegepast omdat het de steekproefgrootte zou beperken en de rekruteringsperiode van de huidige studie zou hebben verlengd. Deze factor werd echter onderzocht bij de voltooiing van de studie (tabel 3). Ten tweede werd de astma-ernst niet bij elke patiënt gemeten. Uit een eerdere audit van ons centrum bleek echter dat de meerderheid van de kinderen een “matig persistente” astma-ernst had (1,17). Bovendien werd 96% van de patiënten in de audit behandeld volgens de richtlijnen gepubliceerd door het Global Initiative for Asthma (GINA) (1), wat wijst op een goede algemene naleving in het centrum. Daarom zijn de resultaten het meest representatief voor een secundair centrum dat alleen doorverwijst en waar patiënten worden opgenomen met astma die voorheen onbehandelbaar of moeilijk te behandelen was door huisartsen. Ten derde, de ochtend serum cortisol niveau test heeft een slechte gevoeligheid en normale waarden sluiten HPA-as onderdrukking niet uit. Daarom kan de prevalentie een conservatieve schatting zijn omdat een groter aantal kinderen abnormale ACTH stimulatie testen kunnen hebben, maar ’s morgens serum cortisol niveaus binnen het normale bereik hebben. Toekomstige, grotere studies moeten proberen de HPA-as dynamisch te testen bij alle studiedeelnemers.