Als een calcificatie eenmaal op een röntgenfoto is herkend, kan de plaats ervan worden bepaald als de vorm die van de betrokken anatomische structuur volgt, of meer routinematig met behulp van meerdere schuine aanzichten rond gewrichten. CT kan nuttig zijn, maar is meestal niet nodig. Tabel 1 geeft een overzicht van de differentiële diagnose van calcificaties en ossificaties op basis van hun plaats.
- Tendon calcificaties
- Calcific tendinopathie (hydroxyapatiet depositie ziekte, HADD)
- Non-HADD peesmineralisatie
- Articulaire calcificaties
- Calciumpyrofosfaatdihydraat (CPPD) kristalafzettingsziekte
- Andere articulaire of peri-articulaire calcificaties
- Specifiek geval van articulaire verkalkingen gecombineerd met gewrichtsdestructie
- Specifiek geval van kristalafzettingsziekte in de wervelkolom
- Differentiële diagnose van articulaire calcificaties
- Gout
- Synoviale osteochondromatose
- Intramusculaire en subcutane calcificaties
- Idiopathische tumorale calcinose
- Andere vorm van calcinose (niet-idiopathisch)
- Vasculaire verkalkingen en laesies
- Infecties
- Tumoren van zacht weefsel
- Differentiële diagnose van intramusculaire en subcutane verkalkingen
Tendon calcificaties
Calcific tendinopathie (hydroxyapatiet depositie ziekte, HADD)
Calcific tendinopathie komt zeer frequent voor en wordt gezien in 3-15% van de algemene bevolking. Het piekt in het vijfde decennium, kan bilateraal zijn in tot 50% van de patiënten en symptomatisch in 10-50% van de gevallen. Men denkt dat het het resultaat is van hydroxyapatietdepositieziekte (HADD) die zich ophoopt in gedegenereerde of getraumatiseerde pezen via een proces van fibrocartilagineuze metaplasie.
Opeenvolgende stadia zijn beschreven in de literatuur en kunnen helpen bij het begrijpen van de verschillende beeldvormingsverschijnselen van calcificerende tendinopathie. De meest praktische classificatie, door Uhthoff, onderscheidt pre-calcific, calcific en post-calcific stadia. Het calcificerende stadium wordt verder onderverdeeld in formatieve, rustende en resorptieve fasen.
De formatieve en rustende fasen gaan gepaard met een dichte, homogene en goed gedefinieerde calciumafzetting (Fig. 2a). Ze kunnen asymptomatisch zijn of zich presenteren met een milde tot matige mate van ongemak veroorzaakt door impedimentatie van een omvangrijke verkalking. De resorptieve fase wordt klinisch gekenmerkt door acute, soms ondraaglijke pijn als gevolg van het vrijkomen en de migratie van calcium in omliggende weefsels, slijmbeurzen, gewrichten of zelfs botten. Op röntgenfoto’s wordt de calcificatie pluizig, slecht gedefinieerd (met inbegrip van een komeetstaart uiterlijk) en minder dicht of zelfs onzichtbaar. De intra-bursale migratie van calcificaties kan worden gezien als een dichte halvemaanvormige streep over de hoofdcalcificatie heen (Fig. 2b). Deze resorptieve fase kan misleidende verschijningsvormen hebben op beeldvorming, waaronder boterosies op röntgenfoto’s, beenmergoedeem op MRI of botopname op nucleair geneeskundig onderzoek. Intraossale resorptie kan klassiek worden verward met infectie of tumor, vandaar het belang van het identificeren van de continuïteit tussen de erosie en de calcific tendinitis (Fig. 6) . Klinisch kan de resorptieve fase pseudoparalyse, een septisch gewricht of een fractuur imiteren, vandaar het belang van het maken van een radiografie en het vermijden van onnodige gewrichtsaspiratie of zelfs arthrotomie. Ondanks het spontaan gunstige resultaat kan een beeldgeleide behandeling worden overwogen in gevallen van refractaire pijn na conservatieve behandeling (analgetica, NSAID’s, rust en fysiotherapie), met inbegrip van ultrasound (US)-geleide aspiratie en/of injectie van een verdovingsmiddel met een corticoïde in het omliggende weefsel, vaker in de subacromiale subdeltoide slijmbeurs, waarbij intra-tendineuze injectie moet worden vermeden . De post-calcificatiefase vertoont ofwel een restomhulsel, een lineair calcificatieresidu, ofwel een volledige resolutie.
Calcific tendinopathie wordt het vaakst gezien aan de schouder (Fig. 2), vooral in de supraspinatuspees, gevolgd door de pols, de heup en de elleboog, maar vrijwel elke pees kan betrokken zijn (Fig. 7) . De radioloog moet calcificaties van HADD altijd beschrijven, met vermelding van de plaats (betrokken pees), de grootte en het uiterlijk (goed afgelijnd of slecht afgelijnd, waarbij de laatste vaker symptomatisch is) ter vergelijking met vervolgonderzoek.
Non-HADD peesmineralisatie
Men moet calcificerende tendinopathie onderscheiden van degeneratieve enthesopathie die gezien wordt bij de aanhechting van de pees aan het bot (enthese). Deze calcificaties komen vaker voor bij het ouder worden en vertonen geen resolutie, in tegenstelling tot de calcificerende tendinopathie. De enthesopathie kan zich ontwikkelen tot grovere ossificatie (Fig. 8). Ossificatie van entheses is ook een kenmerk van seronegatieve artritiden zoals psoriasis, ankylosing spondylitis of reactieve artritis, evenals diffuse idiopathische skeletale hyperostose (DISH). Ten slotte kunnen intratendineuze ossificaties optreden na verwonding of chirurgie, bijvoorbeeld in de achillespees, en zullen een typische botpatroonorganisatie vertonen.
Calciumpyrofosfaatdihydraat (CPPD) kristalafzetting kan voorkomen in pezen en ziet er lineair en delicaat uit, soms gelaagd . Het identificeren van chondrocalcinose in een nabijgelegen gewricht zal de radioloog helpen om de juiste diagnose te stellen (Fig. 9) . Tabel 1 geeft een overzicht van de differentiële diagnose van peesmineralisatie door de pathologieën met calcificaties te scheiden van die met ossificaties.
Articulaire calcificaties
Calciumpyrofosfaatdihydraat (CPPD) kristalafzettingsziekte
Het is het archetype van articulaire calcificaties en de meest frequente oorzaak van door kristallen geïnduceerde artropathieën. Er bestaat verwarring over termen als chondrocalcinose en pseudogout, hetgeen verduidelijking behoeft. Chondrocalcinose is een beschrijvende term die verwijst naar de aanwezigheid van zichtbare verkalkingen in kraakbeenweefsel (bij beeldvorming of microscopie) en verwijst niet naar een klinisch syndroom op zich . Anderzijds is “pseudogout” een term die verwijst naar een klinisch scenario van acute artritis die een jichtaanval nabootst, vandaar de naam pseudogout. CPPD crystal deposition disease is de gangbare term en verwijst zowel naar chondrocalcinose als naar CPPD artropathie. Een verhoging van de intra-articulaire concentratie van extracellulaire anorganische pyrofosfaten wordt verondersteld CPPD-artropathie te veroorzaken en dit is het resultaat van een abnormaliteit van het lokale metabolisme van de synoviale vloeistof en waarschijnlijk ook van het gewrichtskraakbeen. De kristalafzetting in het gewricht leidt tot calcificatieophoping in het gewrichtskraakbeen, wat bij beeldvorming kan worden gezien. De sporadische vorm is de meest frequente, maar men moet rekening houden met zeldzame erfelijke gevallen of secundaire oorzaken zoals hemochromatose, hyperparathyroïdie en andere entiteiten, die buiten het bestek van dit artikel vallen. Deze secundaire aandoeningen vertonen alle een toename van de intracellulaire afzetting van CPP-kristallen door verschillende mechanismen.
Op beeldvorming wordt de calcificatie gezien in hyalien kraakbeen en vezelkraakbeen (menisci, acetabulair labrum, schaambeen symfyse, intervertebrale schijven), maar ook in ligamenten, kapsels en pezen. In hyalien kraakbeen loopt het parallel met het subchondrale bot (Fig. 9). In zachte weefsels heeft het een delicaat lineair en/of gelaagd uitzicht – in tegenstelling tot het gebruikelijke nodulaire en discrete uitzicht van HADD – en komt het voor bij een oudere populatie. Chondrocalcinose komt zeer frequent voor bij de oudere asymptomatische bevolking, mogelijk 45% van de bevolking van 85 jaar of ouder. Het wordt het vaakst gezien in de knie, gevolgd door de pols, de schaambeen symfyse en de heup. Wanneer chondrocalcinose wordt vastgesteld zonder symptomen of tekenen van artropathie bij een oudere patiënt, wordt het meestal beschouwd als een irrelevante bevinding zonder klinisch belang.
Wanneer er echter chronische CPPD-artropathie is, lijkt deze op osteoartritis, maar vertoont zij onderscheidende kenmerken, zoals kleine of afwezige osteofyten, goed gedefinieerde subchondrale sclerose en grote subchondrale cysten. De verspreiding verschilt ook van die van osteoartritis, met een frequentere betrokkenheid van het patellofemorale gewricht; het radiocarpale gewricht geassocieerd met een scapholunate advance collapse (SLAC) verschijning; de tweede en derde metacarpofalangeale gewrichten; en het glenohumerale gewricht (Fig. 10).
De aanbevolen radiografische workup voor vermoedelijke CPPD artropathie is: anteroposterior (AP) aanzicht van de knieën; posteroanterior aanzicht van de polsen; en AP aanzicht van het bekken, om te zoeken naar chondrocalcinose en een kenmerkend degeneratief gewrichtsziektepatroon. Op MRI zal chondrocalcinose lage signaalintensiteiten vertonen in het hyalien kraakbeen, beter te zien met gradiënt-echo sequenties. De differentiële diagnose voor dit patroon is hemosiderine neerslag van trauma of hemofilie; gas gerelateerd aan vacuüm effect; en susceptibiliteits artefacten te wijten aan post-chirurgische metaalresten. Chondrocalcinose van de meniscus kan een meniscusscheur imiteren, wat nogmaals het belang aantoont van het maken van röntgenfoto’s bij alle MRI-onderzoeken (fig. 11).
Andere articulaire of peri-articulaire calcificaties
HADD kan ook worden aangetroffen in peri-articulaire weefsels zoals kapsel en ligamenten, met dezelfde kenmerken van tendineuze calcificaties: een goed afgelijnde ovaalvormige amorfe densiteit in de rustfase met modificaties tijdens de resorptieve fase. De differentiële diagnose voor intra-articulaire en peri-articulaire calcificatie omvat recente corticoïde injectie (Fig. 12).
Specifiek geval van articulaire verkalkingen gecombineerd met gewrichtsdestructie
Meerdere namen zijn aan deze entiteit gegeven: Milwaukee-schouder, Postel’s artropathie, snel degenererende artrose, enz. Het exacte mechanisme is nog niet duidelijk vastgesteld, maar kristallen lijken betrokken te zijn, hetzij als een oorzakelijke factor die een ernstige ontstekingsreactie induceert, hetzij als het resultaat van botvernietiging en het daaropvolgende vrijkomen van botkristallen. Het gemeenschappelijke klinische kenmerk is een snelle progressie van gewrichtsvernietiging met duidelijke botresorptie en kleine of afwezige osteofyten (Fig. 13) . Wanneer het gewricht ernstig vernietigd is, kan het nuttig zijn om te zoeken naar tekenen van CPPD-afzetting in andere gewrichten.
Differentiële diagnose omvat septische artritis, neuropathische artropathie en avasculaire necrose met gewrichtsinstorting. Afwezigheid van koorts met normale bloedcellen en ontstekingsmarkers helpt septische artritis uit te sluiten, maar een Gram-kleuring en kweek van gewrichtsvloeistof moeten worden uitgevoerd omdat kristalsynnovitis naast sepsis kan voorkomen. Bij beeldvorming worden meestal geen osteopenie en geen focale erosie gevonden. Een neuropathisch gewricht komt meestal voor bij een patiënt met een bekende onderliggende neurologische aandoening. Deze twee entiteiten moeten worden uitgesloten omdat zij een contra-indicatie vormen voor het uitvoeren van gewrichtsvervanging, de behandeling bij uitstek voor snel degeneratieve artrose.
Specifiek geval van kristalafzettingsziekte in de wervelkolom
Calcificaties waarbij het transversale ligament rond het processus odontoideus betrokken is, kunnen worden gezien bij het crowned dens syndroom, typisch geassocieerd met CPPD kristalafzetting. Vaak een incidentele bevinding bij oudere patiënten, kan het soms gepaard gaan met koorts, nekpijn en stijfheid en zo meningitis imiteren. Calcific tendinitis van de longus colli valt binnen het spectrum van HADD, klinisch lijkend op retropharyngeaal abces en spondylodiscitis. Bij beeldvorming wordt het meestal het best gezien op CT, maar MRI kan een massa-effect tonen met perifere versterking dat verwarrend kan zijn als de radioloog niet op de hoogte is van deze entiteit.
Intradiscale CPPD-afzetting lijkt op syndesmofyten met dunne, verticale annulaire verkalkingen, terwijl HADD ronde en centrale verkalkingen in de nucleus pulposus vertoont (Fig. 14). Het belangrijkste differentieel is eenvoudige degeneratieve spondylose, maar calcificaties en ossificaties van de schijf worden ook gezien bij ankyloserende spondylitis of na chirurgie, trauma en/of infectie van een schijf. Een diffuus patroon van discusverkalking moet argwaan wekken voor een systemische aandoening die metabole verkalkingen (calcinose) of zeer zelden ochronose veroorzaakt. Een destructieve spondyloartropathie veroorzaakt door kristallen zal typisch geen osteopenie vertonen en eerder dichte sclerose en eburnatie met vernauwing van de discusruimte. Het kan gepaard gaan met malalignment, subchondrale fractuur en “botzand” zoals beschreven door Charran et al. Het kan infectieuze discitis, neuroarthropathische verandering, jicht-gerelateerde en hemodialyse-gerelateerde spondyloarthropathie imiteren. Ook hier geldt dat onderzoek van andere gewrichten op chondrocalcinose of typische CPPD verkalking in pezen, ligamenten of kapsel zal helpen bij het stellen van de juiste diagnose.
Facetgewrichten kunnen ook betrokken zijn bij HADD, zich voordoend als een acute artritis die lijkt op een septisch gewricht. Een CT-onderzoek zal het hyperdense wolkachtige en amorfe intra-articulaire calciumdepot gemakkelijker aantonen dan een gewone radiografie of MRI (Fig. 15). MRI zal een intense ontstekingsreactie rond het facetgewricht tonen in de acute symptomatische fase, soms met hypointense materiaal. Een CT-geleide aspiratie kan nodig zijn om septische artritis uit te sluiten. Zoals reeds vermeld, zou de differentiële diagnose recente intra-articulaire steroïdeninjectie zijn.
Differentiële diagnose van articulaire calcificaties
Gout
Gout is een frequent door kristallen geïnduceerde artropathie. Op röntgenfoto’s worden calcificaties echter niet binnen het kraakbeen gezien en het is ongebruikelijk om ze in periarticulaire tophi te zien als er geen nierziekte naast bestaat. Soms kunnen tophi enige mineralisatie vertonen op röntgenfoto’s (Fig. 16). Urinezuurkristallen kunnen worden geïdentificeerd op CT, of nog nauwkeuriger, op dubbel-energetische CT. Een onderscheidend kenmerk met echografie is dat kristallen kunnen worden gezien op het oppervlak van het kraakbeen, in plaats van binnen het kraakbeen, zoals waargenomen bij CPPD-afzetting.
Synoviale osteochondromatose
Primaire synoviale osteochondromatose is een zeldzame metaplastische aandoening waarbij het synoviale weefsel betrokken is met proliferatie en intra-articulaire afgifte van osteocartilagineuze lichaampjes (Fig. 17). Deze lichaampjes vertonen in 70-95% van de gevallen een typisch ring- en boogvormig chondroïd mineralisatiepatroon. Marginale drukerosies en toegenomen gewrichtsruimte zijn aanwijzingen voor de aanwezigheid van een intra-articulair massa-effect en zouden de radioloog op deze diagnose moeten wijzen. Vaker ziet de radioloog secundaire osteochondromatose met intra-articulaire lichaampjes van verschillende grootte in de context van een onderliggende osteoartritis. Verschillende ringen van calcificatie kunnen worden geïdentificeerd, in tegenstelling tot één enkele ring bij de primaire ziekte. Grote lichaampjes raken meestal verbeend en vertonen op MRI of CT centraal vetweefsel dat overeenkomt met de “medullaire ruimte” van deze osteochondrale lichaampjes.
Intramusculaire en subcutane calcificaties
Idiopathische tumorale calcinose
Idiopathische tumorale calcinose is een zeldzame erfelijke aandoening die ook bekend staat als de ziekte van Teutschlaender . Het komt vaker voor bij patiënten van Afrikaanse afkomst en manifesteert zich in de eerste en tweede decennia van het leven. Patiënten vertonen multiloculaire dicht verkalkte periarticulaire massa’s, veroorzaakt door een abnormale fosfaatregulatie. Er zijn twee vormen beschreven, veroorzaakt door verschillende mutaties: één met verhoogde fosfaatspiegel in het serum (meestal familiair) en één met normale fosfaatspiegel (meestal sporadisch). De massale calcinose wordt vaker gevonden op het extensoroppervlak van gewrichten op de verwachte plaats van bursae.
Andere vorm van calcinose (niet-idiopathisch)
De meest voorkomende oorzaak van niet-idiopathische calcinose zijn metabole (of metastatische) calcificaties van chronisch nierfalen met hemodialyse en renale osteodystrofie (Fig. 18). De periarticulaire verkalkte massa’s zijn niet te onderscheiden van idiopathische tumorale calcinose, behalve de bot-erosie en -destructie die in dit geval gezien kunnen worden. Het kan geassocieerd worden met vasculaire calcificaties, chondrocalcinose, botresorptie, osteopenie of osteosclerose, en peespathologieën. Andere oorzaken van niet-idiopathische calcinose zijn primaire hyperparathyroïdie, sarcoïdose, het melk-alkalisyndroom en hypervitaminose D. De serumfosfaatspiegel zal in elk van deze gevallen verhoogd zijn, met een verhoging van het fosfoocalcisch product.
De tweede meest frequente oorzaak van niet-idiopathische calcinose is een collageen-vasculaire aandoening. Calcinosis circumscripta wordt vaker gezien bij progressieve systemische sclerose (sclerodermie). Het betreft vooral de subcutane weefsels en kan pijnlijke inflammatoire dermale papels veroorzaken die kunnen ulcereren en kalkhoudend materiaal afscheiden. De associatie van acro-osteolyse en huidatrofie met calcinose is het meest specifiek voor systemische sclerose (fig. 19). Calcinosis universalis is een diffuse calciumdepositie in spieren, fasciale vlakken en subcutane weefsels, karakteristiek gezien bij dermatomyositis en polymyositis met velachtige spierbetrokkenheid (Fig. 20). Gemengde bindweefselziekten en, niet vaak, lupus erythematosus kunnen ook calcinose vertonen, hoewel dit minder specifiek is.
De onderzoeken moeten serumcalcium- en serumfosfaatspiegels en screening van antilichamen tegen reumatische aandoeningen omvatten. Andere tests kunnen andere ionen, parathormoon en vitamine D-spiegels omvatten.
Vasculaire verkalkingen en laesies
Arteriële verkalking kan dystrofisch of metabool zijn en een “dubbelsporig” uiterlijk vertonen (Fig. 21) . Bij atherosclerose zullen dystrofische calcificaties de intima betreffen en een meer “brokkelig” en onregelmatig uitzicht vertonen. Metabole calcificaties, zoals die bij chronische nierinsufficiëntie worden gezien, zijn daarentegen vaker dun en delicaat en bevinden zich in de media.
Veneuze verkalkingen ten gevolge van trombose worden klassiek weergegeven door flebolieten, met een focale goed afgelijnde verkalking met een dichtere rand en een centrale lucency (Fig. 22). Het wordt vaak gezien in het bekken en de onderste ledematen.
Vasculaire malformaties en tumoren worden nu geclassificeerd volgens de ISSVA-classificatie (International Society for the Study of Vascular Anomalies). Een veneuze malformatie vertoont een weke delenmassa met af en toe flebolieten en, minder vaak, met aangrenzende skeletanomalieën. Zij kan in omvang toenemen met de Valsalva manoeuvre en platgedrukt worden met directe druk. Hij groeit meestal evenredig met de patiënt of met hormonale stimulatie (puberteit, zwangerschap), maar regresseert niet. Verder onderzoek moet een Doppler US beoordeling omvatten om te differentiëren van andere vasculaire anomalieën, waarbij een lage veneuze doorstroming of afwezigheid van doorstroming wordt aangetoond. CT kan een flebolith beter aantonen, evenals mogelijke vettige weke delen. Bovendien kan MRI met vloeistof gevulde holten tonen en helpen bij het bepalen van de uitbreiding van de ziekte in de aangrenzende weefsels.
Infecties
Dystrofische calcificaties kunnen voorkomen bij bijna elke chronische infectieziekte. Vroeger zouden psoasverkalkingen sterk hebben gewezen op de aanwezigheid van spinale tuberculose met secundaire chronische iliopsoas pyomyositis. Tegenwoordig wordt pyomyositis iliopsoas meestal veroorzaakt door infecties van de urinewegen of het maag-darmkanaal en vertoont deze geen calcificaties. Sommige typische patronen kunnen wijzen op een specifieke diagnose, zoals kleine “sigaarvormige” intramusculaire en subcutane verkalkingen bij cysticercose (Fig. 23), trichinose, dracunculiasis, en, zeldzamer, chondrale verkalkingen van het uitwendige oor bij syfilis, of zenuwverkalking bij lepra.
Tumoren van zacht weefsel
Hoewel zeldzaam, vertonen extraosseuze chondromen in ongeveer de helft van de gevallen een massa-effect met typische kraakbenige verkalkingen. De meeste (82%) betreffen de handen en voeten. Zenuwschede tumoren en lipomen zijn andere goedaardige tumoren waarbij calcificaties en/of ossificaties zelden kunnen voorkomen (Fig. 24).
Synoviaal sarcoom is het vierde meest frequente sarcoom van weke delen, en een derde vertoont calcificaties op de röntgenfoto (Fig. 25). Bij een jonge volwassene zou de aanwezigheid van een periarticulaire massa van de onderste extremiteit met vage verkalkingen de verdenking op deze diagnose moeten doen rijzen. Extraosseus chondrosarcoom, osteosarcoom, inclusief parostaal osteosarcoom, en metastase (fig. 26) kunnen ook verkalkingen vertonen, maar zijn uiterst zeldzaam. Dwarsdoorsnede-onderzoeken zullen helpen bij het afbakenen van de massa om een biopsie en behandeling te plannen. Een nuttige aanwijzing om extraosseus osteosarcoom of chondrosarcoom te onderscheiden van heterotope ossificatie (HO) is dat de calcificatie en/of ossificatie bij sarcoom meer centraal zal zijn in tegenstelling tot perifeer bij HO (Fig. 3).
Bedenk dat tumornecrose, na chemotherapie of bestraling, dystrofische verkalkingen binnenin een weke delen tumor kan vertonen.
Injectieplaats vetnecrose en granulomen zijn veel voorkomende niet-neoplastische tumorachtige laesies die de neiging hebben te verkalken en die typisch worden aangetroffen op verwachte injectieplaatsen, het vaakst in de gluteus maximus spier. Lymfeklieren kunnen ook verkalkingen vertonen ten gevolge van verkalkende metastasen (Fig. 26), bijvoorbeeld van adenocarcinoom of medullair carcinoom, of granulomateuze aandoeningen, veroorzaakt door sarcoïdose en tuberculose.
Differentiële diagnose van intramusculaire en subcutane verkalkingen
HO is een andere niet-neoplastische laesie die verkalkingen vertoont in een vroeg stadium, voordat het typische botorganisatiepatroon wordt herkend (Fig. 3). Wanneer het in een spier voorkomt, wordt het myositis ossificans circumscripta genoemd, maar het kan in vrijwel elk zacht weefsel worden aangetroffen, na trauma. Myositis ossificans kan een agressieve en zorgwekkende klinische presentatie en histopathologie hebben, die op een sarcoom wijzen. Vervolgonderzoek met radiografie of CT wordt aanbevolen en zal vage calcificaties tonen die uiteindelijk zullen evolueren naar een focale ossificatie met een klassieke zonale distributie (Fig. 3). Brandwonden zijn een klassieke oorzaak van heterotope ossificatie. Bij chronische veneuze insufficiëntie in de onderste ledematen treedt vaak heterotope ossificatie op met een honingraatachtig uiterlijk dat zich samenvoegt in de onderhuidse weefsels. Er zijn twee erfelijke vormen: progressieve ossale heteroplasie en progressieve fibrodysplasia ossificans. De laatste veroorzaakt ernstige ossificaties die uiteindelijk adequate beweging verhinderen, wat ademhalingsfalen en de dood op jonge leeftijd veroorzaakt.