DISCUSSION
We identified a significant prevalence of HPA axis suppression in children taking ICS for treatment of asthma (9.3%). We wszystkich przypadkach dzieci otrzymywały średnie lub mniejsze dawki ICS (zakres: 200 μg/dobę do 500 μg/dobę flutikazonu lub odpowiednika). Dodatkowo, dzienna dawka ICS była predyktorem supresji osi HPA, przy czym wzrost o 250 μg/dobę równał się, w przybliżeniu, 50% wzrostowi szans na supresję osi HPA. Co ważne, żadne inne czynniki kliniczne nie były w stanie przewidzieć supresji w zidentyfikowanych przypadkach w porównaniu z dziećmi z prawidłową osią HPA, a także nie było statystycznie istotnego wpływu rodzaju leku lub czasu trwania dawki. Szacowana częstość występowania astmy u dzieci kanadyjskich wynosi od 8% do 15%, co wskazuje, że jest to istotny problem kliniczny dla lekarzy leczących astmę dziecięcą (20).
Bodźcem do przeglądu literatury i późniejszego badania było zgłoszenie się dziecka z naszej kliniki astmy na izbę przyjęć w trakcie choroby współistniejącej z istotną hipoglikemią podczas stosowania średniej dawki ICS. Kanadyjskie wytyczne konsensusu dla astmy dziecięcej z 2004 roku definiowały niskie, średnie i wysokie dawki ICS w kategoriach dipropionianu chlorofluorowęglowodoru beklometazonu, leku, który od pewnego czasu nie jest dostępny do stosowania w Kanadzie (2). Nowsze wytyczne konsensusu w Kanadzie określają kategorie dawek w oparciu o hydrofluroalkan (HFA) dipropionianu beklometazonu (ultradrobnocząsteczkowy) (4). W szczególności, średnia dawka dla dzieci w wieku od 6 do 11 lat wynosi 201 μg/dobę do 400 μg/dobę dipropionianu beklometazonu HFA (201 μg/dobę do 500 μg/dobę flutikazonu). Średnia dawka dla dzieci w wieku powyżej 12 lat wynosi od 251 μg/dobę do 500 μg/dobę dipropionianu belcometazonu HFA (odpowiednik flutikazonu). Międzynarodowe wytyczne odzwierciedlają ten system klasyfikacji (1).
Przegląd literatury pozwolił na zidentyfikowanie jednego opublikowanego badania, w którym oceniano częstość występowania supresji osi HPA u dzieci leczonych ICS (15). U dziewięciorga z 26 dzieci (35%) stwierdzono supresję zidentyfikowaną za pomocą złotego standardu badania metyraponem. W przeciwieństwie do obecnego badania, badano tylko stosowanie budezonidu i nie stwierdzono wpływu aktualnej dawki ICS. Podobnie, skumulowana dawka ICS nie była predyktorem supresji osi HPA, ale okazała się istotna statystycznie, gdy połączono ją z dawką steroidu donosowego/m2. Mimo że nie stwierdzono wpływu jednoczesnego stosowania steroidów donosowych, jest to ważny czynnik przy rozważaniu całkowitej dawki steroidów u dzieci chorych na astmę. Dodatkowo, zidentyfikowaliśmy nieco niższą częstość występowania (9,3%) w zakresie różnych rodzajów ICS i potrzebne są większe badania, aby uzyskać bardziej precyzyjne oszacowanie. Być może nie jest zaskakujące, że nie udało nam się znaleźć supresji u dzieci stosujących budezonid, ponieważ tylko czworo dzieci w naszej próbie go przyjmowało.
Dostępna literatura dotycząca stosowania podstawowych testów funkcji nadnerczy i dynamicznych testów funkcji osi HPA została obszernie omówiona przez Zöllnera (16). Podstawowe testy funkcji nadnerczy (w tym kortyzolu w osoczu, ślinie i moczu) nie są w stanie zidentyfikować dzieci, które nie są w stanie odpowiednio zareagować na stres, ale mogą być stosowane w badaniach przesiewowych. Spośród dostępnych dynamicznych testów funkcji osi HPA za złoty standard można uznać test z metyraponem i test tolerancji insuliny (16). Pierwszy z nich nie jest jednak dostępny w większości miejsc, a drugi jest rzadko stosowany ze względu na doniesienia o zgonach spowodowanych badaniem (21). Co więcej, test tolerancji insuliny jest przeciwwskazany u pacjentów z padaczką i chorobami serca oraz u dzieci poniżej piątego roku życia (22). Test stymulacji ACTH jest dobrym alternatywnym badaniem wydolności czynnościowej nadnerczy. Co ważne, konwencjonalna dawka 250 μg jest uważana za ponadfizjologiczną (7) i może powodować wyniki fałszywie ujemne. Dlatego wybrano test z niską dawką, który może być bardziej czuły w wykrywaniu łagodnej lub rozwijającej się supresji osi HPA (23).
Po rozpoczęciu badania, małe (n=26) badanie pilotażowe zidentyfikowało poranne badanie ACTH w surowicy jako potencjalny test przesiewowy dla supresji osi HPA (24). ACTH ma jednak krótki okres półtrwania, co wymaga ścisłego protokołu badania. Autorzy przyznają, że byłoby to przydatne tylko w dużych ośrodkach, w których na miejscu znajdują się placówki zaznajomione z protokołami pobierania i przetwarzania próbek. Chociaż poranny poziom kortyzolu w surowicy nie był zalecany do celów przesiewowych, jest on słabo skorelowany z supresją osi HPA wykrywaną przez złoty standard badania metyraponem (r=0,33, P=0,10)(24). Poranny test kortyzolu w surowicy jest łatwo dostępny dla większości klinicystów w Kanadzie. Swoistość testu jest wysoka (zbliża się do 100%, gdy stosuje się wartość odcięcia 83 nmol/L); jednakże czułość jest niska (około 60%), a wyniki podlegają zarówno fizjologicznym, jak i patologicznym wahaniom (14,16). Do identyfikacji dzieci z potencjalną supresją osi HPA zastosowaliśmy poranny poziom kortyzolu w surowicy i z tego powodu mogliśmy przeoczyć dzieci z supresją. Test stymulacji niską dawką ACTH jest odpowiednim badaniem uzupełniającym badania przesiewowe w kierunku supresji. Jest on również dostępny w większości ośrodków zajmujących się astmą dziecięcą w Kanadzie i charakteryzuje się wysoką czułością w wykrywaniu supresji osi HPA (około 90%) (14). Co ważne, swoistość tego testu jest różna w literaturze; od 58% w jednym z ostatnich badań (25) do około 90% (14), i nie można wykluczyć możliwości wystąpienia wyników fałszywie dodatnich. Niezależnie od tego, pomiar porannego stężenia kortyzolu w surowicy podnosi prawdopodobieństwo pretestu u pacjentów, a w połączeniu oba testy stanowią praktyczne podejście.
Inne badanie w literaturze ankietowało brytyjskich pediatrów i endokrynologów rejestrujących przypadki kryzysu nadnerczowego (12). Autorzy podali 4,7% częstość występowania kryzysu nadnerczowego potwierdzonego badaniem dynamicznym osi HPA. W przeciwieństwie do obecnego badania, przypadki były związane z dużymi dawkami ICS (od 500 μg/dobę do 2000 μg/dobę flutikazonu lub ekwiwalentu dawki). Aktualne wytyczne europejskie zalecają badania przesiewowe u dzieci otrzymujących ≥400 μg/dobę flutikazonu lub równoważną dawkę (26). Nowsze wytyczne północnoamerykańskie zalecają rozważenie badań przesiewowych u dzieci otrzymujących flutikazon w dawce ≥500 μg/dobę, z jakimikolwiek objawami niezależnie od dawki ICS, przyjmujących doustne glikokortykosteroidy dłużej niż przez dwa kolejne tygodnie, u dzieci, które otrzymywały wielokrotne kursy doustnych steroidów przez ponad trzy tygodnie w ciągu ostatnich sześciu miesięcy oraz u dzieci przyjmujących duże dawki ICS (14). Wyniki obecnego badania potwierdzają te wytyczne i dodają rozważania dotyczące badań przesiewowych tych, którzy przyjmują średnie dawki niezależnie od objawów.
Należy dołożyć wszelkich starań, aby zmniejszyć dawkę ICS do najniższej skutecznej dawki, która pozwala osiągnąć kontrolę objawów astmy. Stosowanie skojarzonego długo działającego beta-agonisty z ICS nie było związane z występowaniem supresji osi HPA w niniejszym badaniu i możliwe jest, że przy jego jednoczesnym stosowaniu można by uzyskać mniejszą skuteczną dawkę. Niskie dawki ICS powinny być stosowane jako dawki początkowe, a aktualne wytyczne kanadyjskie popierają raczej stosowanie terapii dodanej niż zwiększanie dawki ICS powyżej 250 μg/dobę flutikazonu lub równoważnika i z pewnością powyżej 500 μg/dobę (4). Dodatkowo, znaleźliśmy nieistotny trend z flutikazonem w kierunku supresji osi HPA. Wynik ten jest niepokojący w świetle wysokiego odsetka stosowania flutikazonu w praktyce i może być spowodowany zwiększoną lipofilnością leku i dużą wielkością cząsteczki w porównaniu z innymi dostępnymi związkami (27,28). Ten wniosek wymaga zbadania w przyszłych, większych badaniach.
We wcześniejszym opisie przypadku zidentyfikowano czworo dzieci z supresją nadnerczy wtórną do ICS z flutikazonem, która poprawiła się po zmianie na pikselonid (29). Z tego powodu zalecono stosowanie w tej sytuacji pikselonidu (14,29). Chociaż w aktualnym piśmiennictwie nie ma doniesień o działaniach niepożądanych związanych ze stosowaniem pikselonidu, u dwojga dzieci w naszym badaniu stwierdzono supresję osi HPA po zastosowaniu pikselonidu, co stanowi pierwsze opisane przypadki. Dlatego też, chociaż pikselonid może być korzystny w odpowiedzi na supresję osi HPA, prawdopodobnie potrzebne są dalsze badania nad jego dokładną rolą w leczeniu.
Prezentowane badanie miało kilka ograniczeń. Po pierwsze, chociaż zarejestrowano czas trwania dawki ICS, całkowita długość leczenia ICS od momentu rozpoznania nie była znana. Dlatego w naszej próbie mógł być obecny skumulowany efekt stosowania ICS, pomimo naszych kryteriów włączenia (co najmniej trzy miesiące stabilnego dawkowania i brak stosowania doustnych steroidów w ciągu poprzednich trzech miesięcy). Chociaż stosowanie doustnych steroidów może mieć długotrwały wpływ na oś HPA (do jednego roku) (30), to kryterium wykluczenia nie zostało zastosowane, ponieważ ograniczyłoby wielkość próby i wydłużyłoby okres rekrutacji do obecnego badania. Czynnik ten został jednak zbadany po zakończeniu badania (tab. 3). Po drugie, ciężkość astmy nie była mierzona u każdego pacjenta. Jednak poprzedni audyt przeprowadzony w naszym ośrodku wykazał, że większość dzieci miała „umiarkowanie uporczywą” ciężkość astmy (1,17). Co więcej, 96% pacjentów podczas audytu było leczonych zgodnie z wytycznymi opublikowanymi przez Global Initiative for Asthma (GINA) (1), co wskazuje na dobre ogólne przestrzeganie zaleceń w naszym ośrodku. W związku z tym uzyskane wyniki najlepiej odzwierciedlają sytuację w ośrodku o wtórnym skierowaniu, obejmującym pacjentów z astmą wcześniej nieopanowaną lub trudną do opanowania przez lekarzy rodzinnych. Po trzecie, poranny test poziomu kortyzolu w surowicy ma niską czułość, a prawidłowe wartości nie wykluczają supresji osi HPA. Dlatego częstość występowania może być ostrożnym oszacowaniem, ponieważ większa liczba dzieci może mieć nieprawidłowe wyniki testów stymulacji ACTH, a mimo to poranne stężenie kortyzolu w surowicy mieści się w zakresie normy. W przyszłych, większych badaniach należy podjąć próbę dynamicznego testowania osi HPA u wszystkich uczestników badania.