PMC

NEWER THERAPY

W przypadkach pierwotnych nowotworów złośliwych bez przerzutów resekcja chirurgiczna z całkowicie ujemnymi marginesami mikroskopowymi zapewnia lepsze przeżycie i jest podstawą onkologii chirurgicznej. Historycznie, interwencja chirurgiczna w przypadku złośliwego wodobrzusza powstałego w wyniku rakowacenia otrzewnej była zarezerwowana dla łagodzenia objawów lub nagłej potrzeby usunięcia niedrożności lub perforacji. Chociaż usunięcie guza u chorych z rakowiakiem otrzewnej jest często nieosiągalne, badania nad agresywną chirurgią cytoredukcyjną w połączeniu z chemioterapią dootrzewnową, stosowaną śródoperacyjnie z hipertermią (tzw. HIPEC) lub/i we wczesnym okresie pooperacyjnym (tzw. EPIC), stały się przesłanką do poprawy przeżywalności oraz zapobiegania lub łagodzenia rozwoju złośliwego wodobrzusza w przyszłości.

W odniesieniu do raka przewodu pokarmowego nawrót nowotworu w jamie otrzewnowej występuje nawet u 29% chorych. Przed interwencją operacyjną obecne są subkliniczne przerzuty, które wymykają się przedoperacyjnej tomografii komputerowej i bezpośredniej wizualizacji podczas operacji. Przerzuty te ulegają progresji i rozprzestrzeniają się dalej poprzez rozsiew krwiopochodny lub limfatyczny do odległych miejsc przerzutów i stają się klinicznie widoczne od kilku miesięcy do lat po resekcji. Komórki nowotworowe mogą dostać się do przestrzeni naczyniowych lub limfatycznych podczas resekcji chirurgicznej, ale nie mają one znaczenia klinicznego, jeśli naczynia pozostają nienaruszone, ze względu na wysoką odporność tych kanałów wyścielonych śródbłonkiem na proliferację nowotworu, opisaną przez Weissa jako „teoria niewydolności przerzutowej”. Te komórki nowotworowe często umierają bez szkody dla gospodarza. Osobnym mechanizmem jest potęgowanie nawrotu nowotworu w miejscu resekcji i w otrzewnej. Nawet po agresywnych próbach resekcji, ciężar guza może pozostać na poziomie mikroskopowym. Hipoteza „uwięzienia komórek nowotworowych” głosi, że miejscowy uraz podczas operacji jest odpowiedzialny za przemieszczenie mikroskopijnych zarodków nowotworowych w wyniku manipulacji guzem lub przecięcia naczyń limfo-naczyniowych. Te komórki nowotworowe mogą następnie wszczepić się na surowe powierzchnie sąsiadującej otrzewnej. Gdy to nastąpi, procesy gojenia i odbudowy zamykają komórki nowotworowe w awaskularnych zrostach wewnątrzotrzewnowych, uniemożliwiając nowotworowi dostęp do naturalnych mechanizmów obronnych gospodarza i systemowej chemioterapii. Teoria ta doprowadziła do powstania koncepcji okołooperacyjnej chemioterapii dootrzewnowej, podawanej do jamy brzusznej do 7 dni po operacji w celu wycelowania w mikroskopijnie rozsianą chorobę w obrębie jamy otrzewnej.

Bezpośrednie dootrzewnowe podawanie chemioterapii w porównaniu z chemioterapią ogólnoustrojową osiąga wyższe stężenie w tkankach, dostarczając środki cytotoksyczne do 2-3 mm warstwy otrzewnej bez ogólnoustrojowego wchłaniania i toksyczności. Hipertermia oferuje dodatkowy efekt cytotoksyczny poprzez hamowanie komórkowych mechanizmów replikacji i naprawy i jest synergistyczna, zaczynając od temperatury 39 stopni Celsjusza, gdy jest stosowana z chemioterapeutykami. Hipertermiczna chemioterapia dootrzewnowa jest korzystna, gdy jest podawana bezpośrednio po uzyskaniu całkowitej cytoredukcji, ponieważ głębokość penetracji jest dodatkowo ograniczona przez pooperacyjne odkładanie się fibryny i tworzenie zrostów. Chemioterapia dootrzewnowa może być podawana techniką otwartą lub zamkniętą. Uważa się, że technika otwarta pozwala na jednorodne rozprowadzenie energii cieplnej, wykorzystując właściwości dyfuzji przestrzennej. Zamknięta chemioterapia brzuszna pozwala na zwiększenie ciśnienia wewnątrzbrzusznego, co jak się uważa, umożliwia głębszą penetrację chemioterapeutyków bez zwiększania ryzyka narażenia zespołu chirurgicznego. Nie ma prospektywnych badań porównujących skuteczność technik otwartych i zamkniętych.

Kryteria selekcji w celu określenia typu pacjenta, który najlepiej skorzysta z okołooperacyjnej chemioterapii dootrzewnowej obejmują pierwotne pochodzenie guza, biologię guza, stadium zaawansowania guza, wcześniejsze leczenie chemioterapią systemową lub resekcję chirurgiczną i odpowiedź na nie, stan sprawności pacjenta i choroby współistniejące, a także, co najważniejsze, skuteczność chirurgicznego usunięcia guza. Roviello i wsp. wykazali, że powikłania pooperacyjne wystąpiły u 44% chorych poddanych operacji cytoredukcyjnej z chemioterapią dootrzewnową. Powikłania te najczęściej obejmowały zakażenie rany, toksyczność hematologiczną, przetokę jelitową oraz objawową odmę opłucnową wymagającą drenażu. Reoperacja była konieczna u 8% badanych, a śmiertelność wyniosła 1,6%. Niezależnymi czynnikami predykcyjnymi zachorowalności były resztkowy guz po resekcji i wiek. Prawdopodobieństwo przeżycia było większe u chorych z rakiem jajnika lub jelita grubego w porównaniu z rakiem żołądka. Dalszy przegląd literatury wykazał, że zachorowalność związana z cytoredukcją i chemioterapią dootrzewnową wynosiła od 24,5% do 54%, a śmiertelność od 1,5% do 4%. Gdy możliwa była całkowita cytoredukcja, mediana przeżycia wynosiła 32,4 roku w porównaniu z 8,4 roku w grupie z niekompletną resekcją. Niezależnymi wskaźnikami prognostycznymi związanymi z korzystnym wynikiem były: całkowita cytoredukcja, leczenie drugim zabiegiem, ograniczona karcinomatoza otrzewnej, wiek poniżej 65 lat i zastosowanie chemioterapii adjuwantowej. Negatywne niezależne czynniki prognostyczne obejmowały zastosowanie chemioterapii neoadjuwantowej, zajęcie węzłów chłonnych, obecność przerzutów do wątroby i słabe zróżnicowanie histologiczne. Dwa oddzielne badania poświęcone analizie częstości powikłań i związanej z nimi chorobowości wskazują na czas trwania operacji oraz liczbę resekcji i zabiegów otrzewnowych jako związane z największym czynnikiem prognostycznym powikłań.

Siedemdziesięciu pięciu onkologów chirurgicznych sformułowało konsensus dotyczący stosowania chirurgii cytoredukcyjnej i hipertermicznej chemioterapii dootrzewnowej w leczeniu nowotworów złośliwych otrzewnej pochodzenia okrężniczego. Przegląd literatury pozwolił na wyodrębnienie podgrupy chorych, u których uzyskano całkowitą cytoredukcję, połączoną z podgrzaną dootrzewnową mitomycyną C i pooperacyjną chemioterapią systemową. U tych chorych, u których stwierdzono chorobę przerzutową pochodzenia jelita grubego, mediana przeżycia wynosiła do 42 miesięcy. Dowody kliniczne i radiologiczne, które były związane z pomyślną całkowitą cytoredukcją (R0/R1 według systemu punktacji R lub CC-0/CC-1 według wyniku ukończenia cytoredukcji), obejmowały stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group wynoszący dwa lub mniej, brak dowodów na chorobę pozabrzuszną, do trzech małych, resekowalnych miąższowych przerzutów do wątroby, brak dowodów na niedrożność dróg żółciowych, moczowodów lub więcej niż jednego miejsca niedrożności jelit, brak zajęcia jelita cienkiego obejmującego krezkę i niewielką objętość choroby w więzadle żołądkowo-wątrobowym. W ten sposób określono ścieżkę leczenia pozwalającą na identyfikację chorych, którzy odnieśliby największą korzyść z interwencji chirurgicznej. Chorzy z nawrotowym i/lub przerzutowym rakiem jelita grubego z zajęciem otrzewnej, w dobrym stanie sprawności, z dobrą odpowiedzią na leczenie systemowe i/lub z ograniczonym zajęciem wątroby powinni być poddani operacji cytoredukcyjnej i hipertermicznej chemioterapii dootrzewnowej. Jeśli całkowita cytoredukcja nie może być wyraźnie osiągnięta, interwencja chirurgiczna powinna być zarezerwowana dla okoliczności, w których celem jest paliatywność.

Ale wykazano, że ilość choroby resztkowej pozostałej po próbie cytoredukcji pozwala przewidzieć rokowanie, kategoryzowanie resekcji jako całkowitej lub niekompletnej stało się przedmiotem zainteresowania. Chirurdzy stosują różne metodologie w określaniu kompletności cytoredukcji. Aż 74% ankietowanych ekspertów uważa, że wynik CC (completeness of cytoreduction) jest najlepszym systemem klasyfikacji choroby resztkowej. Ten zaproponowany przez Sugarbakera wynik opiera się na maksymalnej penetracji śródoperacyjnej cisplatyny (2,5 mm). Wartość ta została uzyskana w kontrolowanych warunkach eksperymentalnych przy użyciu mikroskopu, który nie jest używany w czasie operacji i nie ma zastosowania do innych często stosowanych chemioterapeutyków. Zamiast tego choroba resztkowa jest klasyfikowana przy użyciu skali CC na podstawie pozostałej choroby makroskopowej, co prowadzi do zmienności obserwatorów.

Wiadomo, że operacje cytoredukcyjne i hipertermiczna chemioterapia dootrzewnowa wiążą się z wysoką zachorowalnością. Opracowano kilka narzędzi do oceny jakości życia u osób, które przeżyły operację w długim okresie. W różnych formach mierzą one fizyczny, funkcjonalny, społeczny/rodzinny i emocjonalny dobrostan. Piso i wsp. dokonali przeglądu krótko- i długoterminowych ocen jakości życia u chorych poddanych operacji cytoredukcyjnej, po której zastosowano chemioterapię dootrzewnową. Z przeglądu literatury wynika, że chociaż jakość życia jest początkowo upośledzona przez operację i powikłania pooperacyjne, stan funkcjonalny wraca do poziomu wyjściowego, z niewielkimi lub żadnymi ograniczeniami u większości pacjentów, począwszy od 3 miesięcy po leczeniu. Nie ma randomizowanych badań klinicznych dotyczących chirurgii cytoredukcyjnej i chemioterapii dootrzewnowej, w których oceniano by również jakość życia. Ocena jakości życia w tej populacji chorych z i tak już ograniczoną długością życia nie może być pominięta i powinna być uwzględniona w badaniach klinicznych oceniających skuteczność tego leczenia.

Zgłaszano gorsze przeżycie całkowite u chorych z wodobrzuszem niezłośliwym i dowodami niedożywienia z medianą przeżycia 23 mo w porównaniu z 89,9% przeżyciem jednorocznym, gdy wodobrzusze nie występowało. W badaniu Phas I/II przeprowadzonym przez Loggie i wsp. wykazano, że leczenie skojarzone radykalnego usunięcia chirurgicznego i dootrzewnowej chemioterapii z zastosowaniem mitomycyny C było skutecznym sposobem zapewnienia paliatywnego leczenia poprzez zapobieganie nawrotom wodobrzusza u 75% chorych przez medianę czasu trwania do 7,5 miesiąca. Dodatnią cytologię otrzewnej bez jawnego wodobrzusza obserwowano u 35,3% badanych pacjentów. Podanie dootrzewnowej chemioterapii z ogrzewaniem zapobiegło rozwojowi wodobrzusza u wszystkich tych chorych przez medianę czasu trwania do 9,4 miesiąca. Pacjenci bez dodatniej cytologii nigdy nie rozwinęli wodobrzusza, co sugeruje, że dootrzewnowe podawanie chemioterapii może zapobiegać powstawaniu złośliwego wodobrzusza. Kryteria selekcji pacjentów obejmowały brak poważnych zaburzeń czynności narządów końcowych, brak przerzutów do wątroby, prawidłowy profil krzepnięcia, stężenie albuminy większe niż 2,8 g/dl, wyniki testów czynnościowych wątroby poniżej trzykrotnej normy i stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze niż 2,0 mg/dl, co może tłumaczyć wysoki odsetek powodzeń w tej wysoce wyselekcjonowanej podgrupie. W innym badaniu II fazy, Bitran wykazał, że dootrzewnowe podawanie Bleomycyny było skuteczne w całkowitym wyeliminowaniu wodobrzusza związanego z nowotworem złośliwym w stopniu niewykrywalnym badaniem fizycznym lub techniką radiologiczną u 60% pacjentów. Pierwotne nowotwory złośliwe w tej grupie 10 pacjentów obejmowały raka żołądka, jajnika i trzustki, które wcześniej nie reagowały na systemową chemioterapię. Wszyscy pacjenci mieli efektywny klirens kreatyniny większy niż 70 mL/min. Efekt działania Bleomycyny podawanej dootrzewnowo utrzymywał się przez medianę 8,6 miesiąca i był ogólnie dobrze tolerowany, a najczęstszymi dolegliwościami po zabiegu były rozdęcie i ból brzucha. Schilsky i wsp. zastosowali dootrzewnową cisplatynę i fluorouracyl bez operacji cytoredukcyjnej u chorych z zaawansowanym rakiem wewnątrzbrzusznym wcześniej opornym na konwencjonalną chemioterapię systemową i wykazali korzystną odpowiedź na leczenie w podgrupie chorych z klinicznie jawnym złośliwym wodobrzuszem i guzkami nowotworowymi w otrzewnej o średnicy mniejszej niż jeden centymetr. Po pięciu cyklach chemioterapii dootrzewnowej u jednego pacjenta z wodobrzuszem złośliwym i nieznanym pierwotnym nowotworem złośliwym uzyskano całkowitą remisję patologiczną, potwierdzoną przez laparotomię typu second-look. Sześciu pacjentów z trudnym do opanowania złośliwym wodobrzuszem spowodowanym nowotworem jajnika, jelita grubego lub nieznanym pierwotnym nowotworem złośliwym otrzymało chemioterapię dootrzewnową, a wynik cytologii płynu otrzewnowego był ujemny i wodobrzusze całkowicie ustąpiło po dwóch lub trzech cyklach chemioterapii.

W przypadku pacjentów z rakowatością otrzewnej z objawowym złośliwym wodobrzuszem, którzy są wykluczeni z operacji cytoredukcyjnej, chemioterapia może być skutecznie podawana przy użyciu technik laparoskopowych z zamiarem osiągnięcia paliatywnego wyleczenia. Korzyści z laparoskopii obejmują mniej bolesną metodę diagnozowania i oceny stopnia zaawansowania nowotworu, oferującą krótszy czas hospitalizacji i mniejszy ból w porównaniu z laparotomią zwiadowczą. Garofalo i wsp. badali chorych z wyniszczającym wodobrzuszem wywodzącym się z pierwotnego nowotworu złośliwego żołądka, jajnika, piersi lub międzybłoniaka otrzewnej, którzy nie byli kandydatami do resekcji z powodu rozległego raka otrzewnej. Po minimalnej wizcerolizie laparoskopowej w celu optymalizacji kontaktu chemioterapii z powierzchnią otrzewnej, podawano dootrzewnową chemioterapię przez 10-mm trokar wlewowy i zbierano ją przez trzy 5-mm dreny ssące. Dreny pozostawiano na miejscu i usuwano pooperacyjnie, gdy drenaż był minimalny, aby umożliwić odprowadzenie płynu reaktywnego i zapobiec tworzeniu się zbiorników płynu i/lub zakażonego wodobrzusza. Cisplatynę i doksorubicynę stosowano w przypadku raka jajnika, międzybłoniaka otrzewnej lub raka piersi w równoważnych dawkach stosowanych w obecnych standardowych praktykach dla tych nowotworów złośliwych po cytoredukcji. Nowotwory złośliwe jelita grubego lub żołądka otrzymywały mitomycynę C. Średnia temperatura jamy otrzewnej wynosiła 42°C. Stół operacyjny był przechylany co 15 min, a całkowity czas perfuzji wynosił 90 min. We wszystkich przypadkach obserwowano ustąpienie wodobrzusza. Średni czas przeżycia 10 z 14 pacjentów dostępnych w obserwacji wynosił 29 tyg. Zabieg nie wiązał się z zachorowalnością ani śmiertelnością. W drugim badaniu laparoskopowa HIPEC z użyciem mitomycyny i cisplatyny pozwoliła na skuteczne złagodzenie objawów związanych z wodobrzuszem złośliwym po zaawansowanym, nieresekcyjnym raku żołądka, a wszyscy chorzy nie wymagali już stosowania paracentezy. Częstość powikłań była niska, u jednego chorego wystąpiło opóźnienie opróżniania żołądka. Średni czas pobytu w szpitalu wynosił 8 dni. Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących poprawy jakości życia. Największą dostępną dotychczas serią jest wieloośrodkowa analiza obejmująca pięćdziesięciu dwóch chorych, u których zastosowano laparoskopowy HIPEC z użyciem techniki i chemioterapeutyków podobnych do wcześniej opisanych, uzyskując całkowite ustąpienie wodobrzusza u 94% chorych. Podstawowe guzy nowotworowe obejmowały żołądka, okrężnicy, jajnika, piersi, międzybłoniaka otrzewnej i czerniaka. Mediana przeżycia wyniosła 14 tyg. Powikłaniami pooperacyjnymi były dwie drobne infekcje rany i jedna zakrzepica żył głębokich. Średni czas pobytu w szpitalu wynosił 2,3 d. Laparoskopowy HIPEC jest wartościową metodą leczenia opornego na leczenie wodobrzusza złośliwego, niezależnie od rodzaju guza pierwotnego, i nie wiąże się z poważnymi powikłaniami ani śmiertelnością związaną z leczeniem, co czyni go bezpieczną i skuteczną techniką z dobrze udokumentowanym leczeniem paliatywnym objawowego wodobrzusza złośliwego.

Inne nowsze metody leczenia, badane obecnie w celu zahamowania powstawania złośliwego wodobrzusza, obejmują: dootrzewnowe podawanie inhibitora VEGF; inhibitory metaloproteinazy macierzy, takie jak Batimastat; środki immunoterapeutyczne, takie jak interferon, czynnik martwicy nowotworów, preparat Corynebacterium parvum i Streptococcal OK-432; oraz ostatnio radioimmunoterapię z wykorzystaniem terapii przeciwciałami monoklonalnymi. Wyniki stosowania tych metod są zmienne, ponieważ liczba pacjentów jest ograniczona. Chociaż te nowsze opcje terapeutyczne są obiecujące, uzasadniona jest dalsza ocena kliniczna u chorych z wodobrzuszem złośliwym.