Urodzona w Elmirze w stanie Nowy Jork, Clemens została w dużej mierze wychowana w Hartford w stanie Connecticut, ale wyjechała z rodziną za granicę do Anglii w 1873 roku i ponownie w latach 1878-79. W wieku 13 lat napisała biografię swojego ojca, którą Twain później włączył do swojej Chapters from my Autobiography. Biografia opisywała jej wrażenia na temat ojca i szczęśliwego życia rodzinnego. Jej ojciec napisał: „Miałem wcześniej komplementy, ale żaden nie poruszył mnie tak jak ten; żaden, który mógłby zbliżyć się do niego pod względem wartości w moich oczach.” Podobnie jak jej ojciec, interesowała się pisaniem, pisała własne sztuki i występowała w nich w dzieciństwie i młodości. Twain opisał później swoją ulubioną córkę jako inteligentną, rozważną, wrażliwą i żywą i powiedział, że uważał ją za cudowne dziecko. „Była magazynem uczuć, a one były wszelkiego rodzaju i wszystkich odcieni siły; była tak zmienna, jak małe dziecko, że czasami cała bateria wchodziła do gry w krótkim przedziale jednego dnia” – napisał po jej śmierci. „Była pełna życia, pełna aktywności, pełna ognia, jej godziny czuwania były tłoczącą się i spieszącą procesją entuzjazmów … Radość, smutek, gniew, wyrzuty sumienia, burza, słońce, deszcz, ciemność – były tam wszystkie: Pojawiały się w jednej chwili i równie szybko znikały. We wszystkich rzeczach była intensywna: w niej ta cecha nie była zwykłym blaskiem, dającym ciepło, ale pożerającym ogniem.” Oparł postać Joanny d’Arc w swojej książce Personal Recollections of Joan of Arc na swojej najstarszej córce, jak ją zapamiętał w wieku siedemnastu lat.
Jesienią 1890 roku Clemens uczęszczała do Bryn Mawr College, gdzie otrzymała główną rolę Phyllis w sztuce Iolanthe, zaczęła nazywać siebie swoim prawdziwym pierwszym imieniem „Olivia” i rozwinęła bliską przyjaźń z koleżanką studentką Louise Brownell, że niektórzy biografowie spekulowali, że mogła być romantyczna w naturze. Clemens opuścił kolegium po jednym semestrze, prawdopodobnie z powodu trudności finansowych rodziny, ponieważ uznała studia za zbyt trudne, lub z powodu jej związku z Brownell.
Jak dorastała, stała się sfrustrowana sławą ojca, który czasami pozostawiał ją w cieniu. Była zirytowana reputacją ojca jako „zwykłego humorysty” i czuła, że powinien reprezentować się jako poważny pisarz, a nie tylko jako zabawny człowiek. Była zakłopotana, kiedy Twain przedstawił historię o duchach „Złota ręka” dla publiczności w Bryn Mawr. Błagała go, by nie opowiadał tej historii, uważając ją za zbyt niewyszukaną dla jej światowych kolegów z klasy, i wybiegła z sali z płaczem, gdy ojciec i tak ją opowiedział. Później towarzyszyła rodzinie za granicą i uczęszczała do szkół w Genewie i Berlinie, gdzie brała lekcje języka i śpiewu, choć była rozczarowana, gdy jej nauczycielka śpiewu, Mathilde Marchesi, powiedziała jej, że ma piękny sopranowy głos, ale nie ma siły ani wytrzymałości na wielką operę. Marchesi zauważyła, że Clemens jest anemiczką, nie sypia i jest anorektyczką. Kazała Clemens na razie przerwać lekcje śpiewu i zachęciła ją, by najpierw odzyskała zdrowie. Zalecała hydroterapię, odpowiednią dietę i ćwiczenia, a Twain uważał, że Susy może pomóc także hipnotyzm. Nigdy jednak nie udało jej się nabrać wystarczającej pojemności płuc, by móc wydobyć ze sceny swój głos. W Europie była w rozsypce, znudzona rodzinnymi wieczorami w domu i zirytowana częstymi wybuchami temperamentu ojca. Pisała do swojej przyjaciółki Brownell, że czasem trudno jej znaleźć powód do istnienia. Była również sfrustrowana odmową społeczeństwa, aby zobaczyć ją jako coś innego niż córkę Marka Twaina. We Florencji dziewiętnastoletnia wówczas Clemens zadurzyła się w żonatym włoskim hrabim. Jej zdrowie fizyczne i psychiczne ucierpiało, a ona ponownie szukała lekarstw, od hydroterapii do „leczenia umysłu”. Czuła, że pomogła jej Mental Science, mniej ustrukturyzowana wersja Christian Science, i do pewnego stopnia nowoczesny spirytualizm.