DISCUSIÓN
Identificamos una prevalencia significativa de supresión del eje HPA en niños que toman CSI para el tratamiento del asma (9,3%). En todos los casos, los niños recibían dosis medias o inferiores de CSI (rango: 200 μg/día a 500 μg/día de fluticasona o equivalente). Además, la dosis diaria de CSI fue predictiva de la supresión del eje HPA, con un aumento de 250 μg/día que equivale, aproximadamente, a un aumento del 50% en las probabilidades de supresión del eje HPA. Es importante destacar que ningún otro factor clínico pudo predecir la supresión en los casos identificados en comparación con los niños con un eje HPA normal, y no hubo ningún efecto estadísticamente significativo del tipo de fármaco o la duración de la dosis. La prevalencia estimada del asma en los niños canadienses oscila entre el 8% y el 15%, lo que indica que se trata de un problema clínico importante para los médicos que tratan el asma infantil (20).
El impulso para esta revisión de la literatura y el estudio posterior fue la presentación de un niño, de nuestra clínica de asma, a la sala de urgencias durante una enfermedad intercurrente con una hipoglucemia significativa mientras recibía una dosis media de CSI. Las directrices de consenso canadienses de 2004 para el asma pediátrica definían las dosis bajas, medias y altas de CSI en términos de diproprionato de beclometasona de clorofluorocarbono, un medicamento que no está disponible para su uso en Canadá desde hace algún tiempo (2). Unas directrices de consenso más recientes en Canadá definen categorías de dosis basadas en el dipropionato de beclometasona de hidrofluroalcano (HFA) (partícula ultrafina) (4). En concreto, una dosis media para niños de seis a 11 años es de 201 μg/día a 400 μg/día de dipropionato de beclometasona HFA (201 μg/día a 500 μg/día de fluticasona). Una dosis media para niños mayores de 12 años es de 251 μg/día a 500 μg/día de dipropionato de belcometasona HFA (equivalente para la fluticasona). Las directrices internacionales reflejan este sistema de clasificación (1).
Una revisión de la bibliografía identificó un único estudio publicado que medía la prevalencia de la supresión del eje HPA en niños en tratamiento con CSI (15). Se encontró que nueve de 26 niños (35%) tenían supresión identificada por la prueba de referencia de la metirapona. A diferencia del presente estudio, sólo se estudió el uso de budesonida y no se encontró ningún efecto de la dosis actual de CSI. Del mismo modo, la dosis acumulada de CSI no fue predictiva de la supresión del eje HPA, pero resultó ser estadísticamente significativa cuando se combinó con la dosis de esteroides nasales/m2. Aunque no se encontró un efecto del uso concomitante de esteroides nasales, es un factor importante cuando se considera la dosis total de esteroides en niños con asma. Además, identificamos una prevalencia ligeramente inferior (9,3%) en un rango de tipos de CSI, y se necesitan estudios más amplios para obtener una estimación más precisa. Quizá no sea sorprendente que no hayamos encontrado supresión en los niños que utilizan budesonida, porque sólo cuatro niños de nuestra muestra la tomaban.
La literatura disponible sobre el uso de pruebas de función suprarrenal basal y pruebas de función del eje HPA dinámicas ha sido revisada extensamente por Zöllner (16). Las pruebas basales de la función suprarrenal (incluyendo el cortisol plasmático, salival y urinario) no son capaces de identificar a los niños que no pueden responder adecuadamente al estrés, pero pueden utilizarse en el cribado. De las pruebas dinámicas disponibles de la función del eje HPA, la prueba de la metirapona y la prueba de tolerancia a la insulina pueden considerarse estándares de oro (16). Sin embargo, la primera no está disponible en la mayoría de los lugares, y la segunda se utiliza raramente debido a los informes sobre la muerte resultante de la prueba (21). Además, la prueba de tolerancia a la insulina está contraindicada en pacientes con epilepsia y enfermedades cardíacas, y en niños menores de cinco años (22). La prueba de estimulación con ACTH es una buena prueba alternativa de la capacidad funcional suprarrenal. Es importante destacar que la dosis convencional de 250 μg se considera suprafisiológica (7) y podría dar lugar a resultados falsos negativos. Por lo tanto, se eligió la prueba de dosis baja, que puede ser más sensible para detectar la supresión del eje HPA leve o en evolución (23).
Tras el inicio del estudio, un pequeño (n=26) estudio piloto identificó la prueba de ACTH en suero matutino como una posible prueba de detección de la supresión del eje HPA (24). Sin embargo, la ACTH tiene una vida media corta que requiere un protocolo estricto para la prueba. Los autores admiten que sólo sería útil en grandes centros con instalaciones in situ familiarizadas con los protocolos de muestreo y procesamiento. Aunque el nivel de cortisol sérico matutino no se recomendó con fines de cribado, está débilmente correlacionado con la supresión del eje HPA detectada por la prueba de referencia de la metirapona (r=0,33, P=0,10)(24). La prueba de cortisol sérico matutino está al alcance de la mayoría de los médicos de Canadá. La especificidad de la prueba es alta (se acerca al 100% cuando se utiliza un punto de corte de 83 nmol/L); sin embargo, la sensibilidad es pobre (aproximadamente el 60%) y los resultados están sujetos a variaciones fisiológicas y patológicas (14,16). Se utilizó el nivel de cortisol matutino para identificar a los niños con posible supresión del eje HPA y, por este motivo, es posible que no se hayan detectado niños con supresión. La prueba de estimulación con dosis bajas de ACTH es una prueba de seguimiento adecuada para las pruebas de cribado de la supresión. También está disponible en la mayoría de los centros de asma pediátrica de Canadá y tiene una alta sensibilidad para detectar la supresión del eje HPA (aproximadamente el 90%) (14). Es importante destacar que la especificidad de esta prueba varía en la literatura; del 58% en un estudio reciente (25) a aproximadamente el 90% (14), y no se puede descartar la posibilidad de falsos positivos. En cualquier caso, la medición de los niveles matinales de cortisol sérico aumenta la probabilidad previa a la prueba en los pacientes y, combinadas, ambas pruebas representan un enfoque práctico.
Otro estudio en la literatura encuestó a pediatras y endocrinólogos del Reino Unido que registraron casos de crisis suprarrenal (12). Los autores informaron de una tasa de ocurrencia del 4,7% de crisis suprarrenales confirmadas por pruebas dinámicas del eje HPA. A diferencia del presente estudio, los casos se asociaron a dosis elevadas de CSI (de 500 μg/día a 2000 μg/día de fluticasona o dosis equivalente). Las directrices europeas actuales recomiendan el cribado de los niños que reciben ≥400 μg/día de fluticasona o su equivalente (26). Una directriz norteamericana más reciente recomienda que se considere el cribado en los niños que reciben ≥500 μg/día de fluticasona, con cualquier síntoma independientemente de la dosis de CSI, con corticoides orales durante más de dos semanas consecutivas, los niños que han recibido múltiples ciclos de corticoides orales durante más de tres semanas en los seis meses anteriores y los niños con dosis altas de CSI (14). Los resultados del presente estudio apoyan estas directrices y añaden la consideración de realizar un cribado a los que reciben dosis medias independientemente de los síntomas.
Se debe hacer todo lo posible para reducir la dosis de CSI a la dosis efectiva más baja que pueda lograr el control de los síntomas del asma. El uso de un beta-agonista de acción prolongada combinado con CSI no se asoció con la aparición de supresión del eje HPA en el presente estudio, y es posible que se pueda conseguir una dosis efectiva más baja con su uso concomitante. Deben utilizarse dosis bajas de CSI como dosis de inicio, y las directrices canadienses actuales apoyan el uso de un tratamiento complementario en lugar de aumentar la dosis de CSI por encima de 250 μg/día de fluticasona o equivalente y, desde luego, por encima de 500 μg/día (4). Además, encontramos una tendencia no significativa con la fluticasona hacia la supresión del eje HPA. Este hallazgo es preocupante a la luz del alto porcentaje de uso de fluticasona en la práctica y puede deberse a la mayor lipofilia del fármaco y al gran tamaño de las partículas en comparación con otros compuestos disponibles (27,28). Este hallazgo debe investigarse en futuros estudios de mayor envergadura.
Un informe de casos anterior identificó a cuatro niños con supresión suprarrenal secundaria a los CSI de fluticasona, que mejoró al cambiar a ciclesonida (29). Por este motivo, se ha recomendado la ciclesonida en esta situación (14,29). Aunque en la bibliografía actual no hay informes sobre efectos secundarios de la ciclesonida, dos niños de nuestro estudio presentaron supresión del eje HPA con ciclesonida, lo que representa los primeros casos descritos. Por lo tanto, aunque la ciclesonida puede ser beneficiosa en respuesta a la supresión del eje HPA, es probable que se necesite más investigación sobre su papel exacto en el tratamiento.
El presente estudio tuvo varias limitaciones. En primer lugar, aunque se registró la duración de la dosis de CSI, no se conocía la duración total del tratamiento con CSI desde el diagnóstico. Por lo tanto, un efecto acumulativo del uso de CSI podría estar presente en nuestra muestra a pesar de nuestros criterios de inclusión (al menos tres meses de dosificación estable y la ausencia de uso de esteroides orales en los tres meses anteriores). Aunque el uso de esteroides orales puede tener efectos duraderos en el eje HPA (hasta un año) (30), no se aplicó este criterio de exclusión porque limitaría el tamaño de la muestra y habría prolongado el periodo de reclutamiento del presente estudio. Sin embargo, este factor se investigó al finalizar el estudio (Tabla 3). En segundo lugar, no se midió la gravedad del asma en cada paciente. Sin embargo, una auditoría previa de nuestro centro identificó que la mayoría de los niños tenían una gravedad de asma «moderada persistente» (1,17). Además, el 96% de los pacientes de la auditoría fueron tratados según las directrices establecidas publicadas por la Iniciativa Global para el Asma (GINA) (1), lo que indica una buena adherencia general en el centro. Por lo tanto, los resultados son más bien el reflejo de un centro secundario de derivación exclusiva que incluye a pacientes con asma previamente inmanejable o difícil de manejar por los médicos de familia. En tercer lugar, la prueba del nivel de cortisol sérico matutino tiene una escasa sensibilidad y los valores normales no descartan la supresión del eje HPA. Por lo tanto, la prevalencia puede ser una estimación conservadora porque un mayor número de niños podría tener pruebas de estimulación de ACTH anormales y, sin embargo, tener niveles de cortisol sérico matutino dentro del rango normal. Futuros estudios más amplios deberían intentar realizar pruebas dinámicas del eje HPA en todos los participantes del estudio.