Medicação Antiarrítmica para Tratamento de Batimentos Pré-arrítmicos Ventriculares do Trato de Saída Ventricular Direita

Introdução

As batidas ventriculares prematuras (VPBs) são a arritmia mais comum na prática clínica. O miocárdio da via de saída do ventrículo direito (VSVD) é freqüentemente a fonte de VPBs ou taquicardia ventricular idiopática.1-3 Pacientes com VPBs VSVDs freqüentes freqüentemente não têm doença cardíaca estrutural e têm um resultado benigno. Se sintomáticas ou associadas à disfunção ventricular esquerda (VE), as VPBs podem ser tratadas de forma conservadora com medicamentos antiarrítmicos (DAA)4,5; entretanto, a terapia medicamentosa pode predispor à recorrência e está associada a riscos, incluindo proarrítmia. A ablação do cateter tem sido relatada como eficaz na supressão das VPBs6-10 e para melhorar a função cardíaca em pacientes com alta carga de VPB.8-10 Poucos relatos, entretanto, compararam os efeitos dos DAA e da ablação do cateter de radiofrequência (RFCA). Este estudo prospectivo randomizado foi projetado para comparar a eficácia da ablação do cateter de radiofrequência (RF) com os DAA para supressão de VPBs frequentes do RVOT.

Perspectiva clínica na p 243

Métodos

População do estudo

De maio de 2004 a dezembro de 2012, um total de 513 pacientes consecutivos que foram encaminhados ao Segundo Hospital Afiliado da Universidade Médica de Chongqing para tratamento de VPBs VPVOT foram avaliados para inscrição no estudo. Os pacientes foram submetidos a revisão da história, exame físico, eletrocardiograma convencional de 12 derivações (ECG), monitor Holter de 12 derivações 24 horas, teste de esforço físico, ecocardiograma transtorácico, radiografia de tórax, bem como eletrolíticos, tireoidiano, hepático e testes de função renal, antes da matrícula. A RM também foi realizada em pacientes com suspeita de cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito (ARVC). Os critérios de inclusão foram (1) freqüentes VPBs sintomáticas da VSVD documentadas por ECG de 12 derivações para ter eixo inferior e bloqueio de ramo esquerdo (LBBBB) morfologia QRS e (2) >6000 VPBs por 24 horas na monitorização de Holter. Os critérios de exclusão incluíram (1) a presença de origem não-RVOT para VPBs indicados por uma onda S em chumbo I, índice de duração da onda R em V1 e V2≥0.5, e índice de amplitude de onda R/S em V1 e V2≥0.311; (2) terapia prévia de DAA; (3) evidência de qualquer doença cardíaca estrutural; (4) hipertireoidismo ou distúrbio eletrolítico; (5) toxicidade de drogas; (6) diabetes mellitus; (7) pressão arterial>165/100 mm Hg; (8) comprometimento significativo da função renal; (9) intervalo QT>450 ms na ausência de bloqueio de ramo; e (10) doença de condução atrioventricular significativa e bloqueio de ramo esquerdo ou direito. De todos os pacientes examinados, 330 pacientes foram elegíveis para o estudo e forneceram consentimento informado por escrito para participação. A Figura 1 mostra, esquematicamente, o fluxograma dos participantes do estudo. O Comitê de Ética do segundo hospital afiliado da Chongqing Medical University aprovou o protocolo do estudo.

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Protocolo de estudo

Uma lista de números aleatórios gerada por computador foi usada para randomização. Após a avaliação médica e diagnóstico das VPBs idiopáticas do RVOT, os pacientes foram designados aleatoriamente 1:1 para a ablação ou grupo AAD, com base nos números aleatórios computadorizados. A ocultação da alocação foi salvaguardada, assegurando que a alocação fosse obtida pela saída do computador após os pacientes terem consentido. Os DAA foram administrados em 165 pacientes, e os outros 165 pacientes foram submetidos à RFCA. Crossovers só foram permitidos após 1 ano de acompanhamento ou ocorrência do ponto final clínico. Os DAA incluíam metoprolol e propafenona, e foram fornecidos de forma aberta. A seleção de metoprolol ou propafenona não foi randomizada. Se o paciente tivesse uma carga VPB maior durante o dia, então o metoprolol era usado. Caso contrário, o propafenona era selecionado. Foram recomendadas doses iniciais de 12,5 mg de metoprolol e 100 mg de propafenona. As doses de AAD foram tituladas até ao máximo com base na resposta clínica e na ocorrência de efeitos secundários. As doses foram reduzidas ou descontinuadas caso ocorressem reações adversas intoleráveis.

Equocardiografia

Todos os pacientes foram submetidos à ecocardiografia para avaliar a fração de ejeção do VE (FEVE) e sua dimensão. Os ecocardiogramas foram digitalizados e analisados off-line por um analista especialista que foi cego ao status do paciente. A FEVE foi calculada pelo método biplano Simpson.12

Ablação do cateter de radiofrequência

Na presença de VPB clínica, o mapeamento de ativação foi realizado com um cateter de ablação com 4 mm de ponta. O mapeamento de pace foi realizado além do mapeamento de ativação para identificar o foco da VPB durante o ritmo sinusal. Em pacientes sem BVP espontânea, a estimulação ventricular programada foi realizada a partir do ápice do ventrículo direito (VD) e da VSVD em 2 ciclos de acionamento com até 3 estímulos extras e estimulação incremental de ruptura em um ciclo de até 250 ms. Em 3 pacientes, foi utilizado um sistema de mapeamento eletroanatômico tridimensional para mapeamento de ativação (CartoXP, Biosense Inc, Diamond Bar, CA). A energia de radiofrequência foi fornecida com um cateter de ablação irrigado com ponta de 4 mm (Biosense Inc) em modo de temperatura controlada com uma temperatura alvo de 45°C a uma potência de 30 W. Se as VPBs fossem abolidas dentro de 20 segundos, a aplicação de energia era continuada por 60 a 90 segundos, seguida por uma segunda aplicação de 60 segundos. Se os VPBs ainda estivessem presentes após 25 a 30 segundos, a aplicação de energia era terminada, e o mapeamento era continuado para encontrar um local alvo ideal. Uma vez identificado o local alvo ideal, foi documentado em 2 vistas fluoroscópicas ortogonais. Após a ablação, a estimulação ventricular programada e a estimulação de ruptura com e sem infusão de isoproterenol foram utilizadas para confirmar a eficácia da RFCA em todos os pacientes. O sucesso agudo foi definido como a ausência de VPBs com morfologia semelhante durante um período de observação de 30 minutos.

Follow-Up

Todos os pacientes foram acompanhados no departamento ambulatorial dentro de 2 semanas, e posteriormente em intervalos mensais, durante os quais foram realizados exame físico e ECG de 12 derivações. A monitorização de rotina do Holter de 12 derivações foi realizada no 1º, 3º, 6º e 12º mês, e a ecocardiografia foi realizada no 3º e 6º mês. Quando os pacientes relataram sintomas de palpitações, tonturas ou síncope durante o acompanhamento, foram aconselhados a contatar imediatamente seus médicos para avaliação dos sinais vitais, ECG de 12 derivações e monitorização do Holter de 12 derivações 24 horas. A RM também foi recomendada se a piora da FEVE ou dimensão do VE fosse observada durante o período de acompanhamento. Um período de interrupção de 14 dias foi permitido para uptitration dos medicamentos antes da inclusão dos eventos como pontos finais clínicos. Os pacientes designados para o grupo RFCA estavam livres de DAA após procedimentos ablativos bem sucedidos.

Ponto Final do Estudo

O ponto final primário foi a recorrência de VPBs VVOT a uma taxa de ≥300 batimentos por dia documentados por monitorização Holter 24 h. As variáveis secundárias de interesse, incluindo o número de VPBs, a carga de VPBs (o número de VPBs/ complexos QRS totais×100%), e LVEF em cada ponto do tempo de seguimento foram coletadas.

Análise Estatística

Todas as análises foram realizadas usando o princípio de intenção de tratamento. As variáveis contínuas foram apresentadas como média±SD ou mediana (IQR: percentil 25, percentil 75) dependendo da normalidade de distribuição e os valores categóricos como frequência (%). O método de Kaplan-Meier foi utilizado para estimar a liberdade de recorrência dependente do tempo da VPB entre os grupos de estudo. As diferenças na recorrência de VPB foram avaliadas através do teste de log-rank. O modelo de risco proporcional Cox foi utilizado para examinar a associação entre os grupos de tratamento e a recorrência da VPB, as características clínicas incluindo idade, sexo, carga de VPB, duração dos sintomas da VPB, índice de massa corporal (IMC), FEVE, pressão arterial sistólica e diâmetro atrial esquerdo (DAE) foram incluídas no modelo para corrigir o potencial desequilíbrio entre os 2 grupos. A carga de VPB foi analisada usando um modelo de equações de estimação generalizada de Poisson (GEE) com os números de VPB como variável de desfecho, os números de batimentos cardíacos como compensação, e o tempo de visita e alocação do tratamento como variáveis preditoras. Um modelo linear de GEE foi utilizado para analisar as diferenças da FEVE durante a visita de acompanhamento. O termo de interação entre as variáveis preditoras foi examinado em ambos os modelos de GEE. A análise de regressão de riscos proporcionais Cox foi utilizada para identificar preditores independentes para a recorrência de VPB livre em pacientes designados ao grupo RFCA. A ANOVA unilateral foi usada para testar as diferenças dos tempos médios de ativação do foco alvo nos subgrupos de morfologia do QRS de pacientes que receberam tratamento com RFCA. Também foi utilizado um modelo GEE linear para analisar a associação entre a carga da FEVE e da VPB com a FEVE como resultado, e grupo de randomização e carga da VPB como preditores. Foi considerado um P<0,05 em duas faces para indicar significância estatística. A análise estatística foi realizada utilizando STATA versão 10.0 (STATA Corp, TX).

Resultados

As características basais dos pacientes foram resumidas na Tabela 1. Dos 165 pacientes atribuídos aos DAA, 50 pacientes receberam metoprolol, e 115 pacientes receberam propafenona. Após o período de obturação, as doses médias de metoprolol e propafenona foram de 48,16±3,18 mg e 518,34±51,56 mg por dia, respectivamente. Ao final do estudo, as doses médias foram 46,8±3,78 mg por dia para o metoprolol e 557,6±54,74 mg por dia para a propafenona, respectivamente.

Ponto Final Primário

De 5 pacientes que foram perdidos para acompanhamento, 1 estava no grupo da RFCA, e 4 pacientes estavam no grupo dos DAA. O ponto final primário foi alcançado em 32 pacientes atribuídos à RFCA e em 146 pacientes atribuídos à terapia com DAA. Como mostrado na Figura 2, a análise de sobrevivência de Kaplan-Meier demonstrou uma redução significativa na recorrência de VPB no grupo RFCA quando comparado com a terapia com AADs (P<0,001, teste de log-rank). A taxa de recorrência de 1 ano calculada com a estimativa de KM é de 19,4% (intervalos de confiança de 95%, 13,9-26,5) no grupo RFCA e 88,6% (IC 95%, 82,5-92,8) nos DAA, respectivamente. Em comparação com o grupo de DAA, a redução do risco relativo de recorrência de VPB é de 78,1% no grupo RFCA. A análise do modelo de risco proporcional de Cox mostrou que a ablação do cateter foi associada à diminuição da recorrência da VPB, tanto nos modelos com (hazard ratio , 0,088; 95% CI ; P<0.001) e sem (FC, 0,094; IC 95%; P<0,001) ajuste para idade, sexo, carga da VPB, duração dos sintomas da VPB, IMC, FEVE, pressão arterial sistólica e DAE.

Pontos Finais Secundários

Os pontos finais secundários incluindo a carga de VPBs e LVEF em cada visita de acompanhamento para ambos os grupos foram resumidos na Tabela 2. Em um modelo de regressão de Poisson GEE, o grupo RFCA foi associado a uma maior redução na carga de VPBs (taxa de incidência 0,105; 95% CI; P<0,001) durante o período de seguimento (Tabela 2; Figura 3). Os resultados do modelo linear GEE sugeriram que a FEVE teve tendência a aumentar após o tratamento em ambos os grupos (coeficiente, 0,584; IC 95%; P<0,001), e esse efeito não foi associado à alocação do grupo (coeficiente, 0,880; IC 95%; P=0,138). Em um modelo linear GEE, a carga da VPB foi negativa associada à FEVE (coeficiente, -0,192; 95% CI ; P<0,001).

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Efeito da Morfologia do VPB no Ponto Final Primário do Grupo de Ablação

Todos os pacientes preencheram os critérios de inclusão do ECG e não tiveram critérios de exclusão, conforme especificado na seção Métodos. Havia 58 pacientes com morfologia de QS, 56 com rsR′/rsR′, e 51 pacientes com QR/R/Rs no lead I. O tempo médio de procedimento foi de 82±35 minutos, e o tempo médio de fluoroscopia foi de 13,5±9,8 minutos. A distribuição anatômica das metas de ablação bem sucedida para as 3 diferentes morfologias QRS no lead I foi resumida na Tabela I do Suplemento de Dados. O tempo médio de ativação do foco alvo em relação ao início do QRS superficial foi mais pré-sistólico no subgrupo QS em comparação com o do subgrupo rsr′/rsR′ e qR/R/Rs (44±5 ms versus 36±5 ms versus 34±4 ms; P<0,001). O ponto final primário foi alcançado em 3 pacientes (5,2%) atribuídos ao subgrupo QS, 14 (24,1%) atribuídos ao subgrupo rsR′/rsR′ e 15 pacientes (25,8%) atribuídos ao subgrupo qR/R/Rs. Como mostrado na Figura 4, a análise de sobrevivência de Kaplan-Meier demonstrou uma redução significativa da recorrência do VPB no subgrupo de morfologia QS (P=0,005, teste de log-rank) quando comparado com outros 2 subgrupos. Em um modelo de regressão de risco proporcional Cox, a morfologia de QS no lead I foi o único preditor independente significativo de recorrência de VPB livre (FC, 0,154; IC 95%; P=0,004; Tabela II no Suplemento de Dados).

Complicações

No grupo RFCA, 1 paciente necessitou de cardioversão de fibrilação ventricular induzida por ectopia de curta duração (FV) durante a ablação no septo da VSVD. Uma fístula arteriovenosa e duas complicações hematoma ocorreram após o procedimento. Todos os pacientes com complicações se recuperaram sem sintomas residuais antes da alta hospitalar.

No grupo dos DAA, foram encontrados efeitos adversos relacionados à droga em 17 pacientes. Três pacientes no subgrupo metoprolol e 4 pacientes no subgrupo propafenona desenvolveram bradicardia sinusal sintomática com freqüência cardíaca<50 batimentos por minuto, e 1 paciente no subgrupo metoprolol e 2 pacientes no subgrupo propafenona desenvolveram hipotensão sintomática com pressão arterial<90/60 mm Hg. Outros efeitos adversos incluíram 2 pacientes com fadiga leve e 1 com uma extremidade fria (com perfusão intacta) no subgrupo do metoprolol, e 3 pacientes com dores de cabeça recorrentes e 1 com edema da extremidade inferior no subgrupo do propafenona.

Discussão

Principais achados

Este é o primeiro estudo prospectivo a realizar uma comparação cabeça a cabeça da eficácia clínica entre ablação por RF e DAA em pacientes com freqüentes VPBs da VSVD. Os resultados deste estudo revelaram que a eficácia da ablação por cateter de radiofrequência foi superior aos medicamentos antiarrítmicos para prevenção de recidiva da VPB. A RFCA teve um efeito melhor na diminuição da carga de VPB. A eficácia da ablação em pacientes com morfologia de QS no lead I foi superior aos pacientes com morfologia de rsr′/rsR′ e qR/Rs.

BPB e Disfunção do VE

A relação entre arritmias ventriculares freqüentes e disfunção do VE foi demonstrada em relatos anteriores.9,10 8 confirmaram, em uma grande população de pacientes, que as VPBs frequentes podem estar associadas ao aumento do VE e à disfunção sistólica. Este estudo demonstrou que a FEVE estava inversamente associada à carga da BVP. 13 demonstraram melhora na função do VE em associação com a supressão da ectopia ventricular pela terapia AADS. 9,10,14,15 Yarlagadda et al9 demonstraram que a ectopia freqüente originada da VSVD pode causar uma forma reversível de cardiomiopatia. Em concordância com estudos anteriores, verificamos que a FEVE tinha tendência a aumentar após o tratamento em ambos os grupos. Neste estudo, 35,8% dos nossos pacientes tiveram uma carga de VPB>20% na linha de base, a carga de VPBs diminuiu após o tratamento em ambos os grupos; esta pode ser a razão para o aumento da FEVE durante o acompanhamento. Nossos achados confirmam que o tratamento é justificado em pacientes com carga de BVP>25% e disfunção do VE, e apóia fortemente a noção de que a BVP frequente resulta em uma forma reversível de cardiomiopatia. O mecanismo potencial pelo qual as BVPs frequentes resultam em disfunção do VE não é claro. O mecanismo pode envolver dissincronia ventricular ou aumento do consumo de oxigênio atribuível à disfunção diastólica do VE e regurgitação mitral, conforme demonstrado anteriormente por outros investigadores.16-Morfologia das VPBs em Lead I e RF Ablation Outcomes

Nossos dados mostram que 87,9% das VPBs de QS, 80,3% de rsr′/rsR′, e 88,2% das VPBs de morfologia QR/R/Rs têm origem no septo do VD, parede anterior/posterior, e parede livre do VD, respectivamente. Além disso, a morfologia QRS no chumbo I está fortemente associada ao resultado após a ablação. Portanto, a morfologia QRS no lead I pode ser usada como uma ferramenta para prever o resultado da ablação. Neste estudo, demonstramos que pacientes com morfologia QRS de VPBs no chumbo I tiveram um melhor resultado de RFCA do que aqueles com morfologias de rsr′/rsR′ e qR/R/Rs PVC. 16 demonstraram que a onda R monofásica no chumbo I foi o único preditor de ECG com resultado de ablação por RF sem sucesso. Presumimos que o resultado da ablação em pacientes com VPBs originados da parede livre da VSVD está relacionado a anormalidades estruturais, ou proximidade da fonte a estruturas vasculares que limitam a liberação e eficácia da RFCA. Embora não haja evidência direta para documentar anormalidades estruturais em pacientes com VPBs da VSVD, vários estudos têm mostrado que anormalidades estruturais, como abaulamento localizado da parede, dilatação da parede, infiltração de gordura e fibrose, podem ser detectadas pela RM na VSVD, não apenas em pacientes com ARVC19,20, mas também em pacientes com taquicardia VSVD.21

Antiarrítmicos e VPBs idiopáticos

A maioria da atividade ectópica ventricular monomórfica é provavelmente benigna, especialmente em pacientes sem distúrbios estruturais óbvios. O tratamento é frequentemente desnecessário. Quando a atividade ectópica é sintomática, os sintomas podem ser tratados aliviando a ansiedade do paciente com tranquilidade. Se isso não for bem sucedido, a freqüência das batidas ectópicas pode ser reduzida pela administração de DAA5. De acordo com as diretrizes do American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology (ACC/AHA/ESC),5 os DAA Classe III não são ideais como DAA de primeira linha para o tratamento de taquicardia ventricular sintomática decorrente do VD em pacientes com corações estruturalmente normais. Atualmente, o sotalol e amiodarona são as únicas opções de DAA de classe III na China. Considerando os potenciais efeitos colaterais associados ao uso de DAA classe III em longo prazo, optamos por não utilizar esses medicamentos no estudo.

Adotamos critérios rigorosos para o julgamento do sucesso no grupo da AACR. Para ser consistente, utilizamos os mesmos critérios primários de ponto final tanto no grupo RFCA quanto no DAA. Devido a esses critérios rigorosos, alguns pacientes (proporção igual em ambos os grupos) alcançaram o resultado primário apesar de terem melhorado subjetivamente os sintomas. Neste estudo, embora tanto o metoprolol quanto a propafenona aliviem parcialmente os sintomas e reduzam a carga de VPBs, a recorrência de VPBs foi maior do que a RFCA. Portanto, os DAA de classe I e II parecem ser moderadamente eficazes, na melhor das hipóteses, para a supressão do VPB RVOT. Além disso, os efeitos colaterais causados pelo uso de DAA a longo prazo não devem ser negligenciados. Embora nenhum efeito proarrítmico relacionado a drogas tenha sido documentado neste grupo de pacientes, os potenciais perigos foram notados em outros estudos.22,23

VPBs e Arritmias Letais

O prognóstico de Pacientes no estabelecimento de VPBs da VSVD é excelente na ausência de doença cardíaca estrutural. Entretanto, arritmias letais como a FVP espontânea e taquicardia ventricular polimórfica podem ocorrer com a FVP curta.24 Não foram observadas arritmias letais neste grupo de pacientes; entretanto, o fenômeno tem sido observado por outros investigadores.25,26 Neste cenário, a PCR mostrou ser eficaz na eliminação de FVPs e na redução da incidência de novas recidivas de FVP. Se forem notadas arritmias letais causadas por VPBs ou VPBs de curta duração, a RFCA pode ser a melhor escolha.

Limitações do estudo

Limitações transversais podem ter influenciado nossos resultados. Primeiro, embora o ECG periódico de 12 derivações e Holter de 24 horas tenham sido realizados durante o período de acompanhamento, episódios de VPB assintomáticos ou arritmias mais graves podem ter sido perdidos em alguns pacientes. Além disso, o tamanho da amostra do estudo e a duração do seguimento podem ter sido insuficientes para caracterizar totalmente a incidência de arritmias letais entre os grupos de estudo. Em segundo lugar, outros DAA mais potentes, embora com maiores efeitos colaterais, não foram utilizados neste estudo. Terceiro, um período de seguimento de 1 ano pode ser insuficiente para julgar a eficácia a longo prazo de qualquer modalidade de tratamento.

Conclusões

Os resultados deste estudo sugerem que a eficácia da ablação do cateter é superior aos medicamentos antiarrítmicos para prevenir a recidiva da VPB em pacientes com VPB originados do VSVD. A morfologia de QS no chumbo I foi associada com melhor resultado após a ablação.

Avalores

Agradecemos ao Dr. G. Huang, Departamento de Cardiologia, Segundo Hospital Popular de Chengdu, X.Y. Yang, enfermeira, e F.R. Zhang pela sua preciosa contribuição.

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