Quando as hostilidades da Guerra Civil Americana eclodiram em Abril de 1861, Ulysses S. Grant rapidamente subiu nas fileiras do Sindicato, passando de oficial de recrutamento a brigadeiro-general até Agosto daquele ano. Em janeiro de 1862 ele expressou suas preocupações sobre o papel principalmente defensivo de sua força e recebeu permissão do General Henry W. Halleck para ir ao ataque.
Grant furou o centro da linha Confederada no Kentucky através da sua captura do Forte Henry e Forte Donelson. As suas vitórias foram os primeiros grandes sucessos da União na guerra, e asseguraram-lhe uma promoção a grande general. Em abril Grant resistiu a um ataque surpresa em Shiloh, Tennessee, mas a contagem de aproximadamente 13.000 baixas da União manchou sua reputação, e ele foi dispensado de seu comando até julho.
A estratégia subsequente de Grant foi incisiva. Ele avançou em Vicksburg, Mississippi, em Dezembro, com o objectivo de dividir a Confederação em duas ao longo do rio Mississippi. Em julho de 1863 ele atingiu seu objetivo. O Pres. Abraham Lincoln notou a proeza de Grant no campo de batalha e o substituiu pelo tenente-general em 1864, substituindo Halleck no posto, depois das lutas de Halleck para elaborar uma grande estratégia vencedora.
Então Grant manteve o seu impulso para a frente. Ele dirigiu o General William Tecumseh Sherman para marchar sobre Atlanta, Geórgia, enquanto Grant engajou o exército do General Confederado Robert E. Lee no norte da Virgínia. Combinado com os sucessos de Sherman e a crescente exaustão dos Confederados, o cerco de quase um ano a Petersburg e Richmond forçou Lee a se render, no Appomattox Court House, em abril de 1865. O seu génio estratégico revelou-se indispensável na vitória final da União sobre a Confederação.