NEWER THERAPY
Nos casos de neoplasias malignas primárias sem metástases, a ressecção cirúrgica com margens microscópicas completamente negativas confere uma melhor sobrevivência e é a base da oncologia cirúrgica. Historicamente, a intervenção cirúrgica nos casos de ascite maligna decorrente de carcinomatose peritoneal foi reservada para paliação de sintomas ou necessidade emergente de alívio de obstrução ou perfuração. Enquanto o clearance da carga tumoral em pacientes com carcinomatose peritoneal é frequentemente inalcançável, as investigações em cirurgia citoreducativa agressiva combinada com quimioterapia intra-peritoneal, seja no ambiente intra-operatório com hipertermia (conhecida como HIPEC) ou/e no ambiente pós-operatório precoce (conhecido como EPIC), tem servido como premissa para melhorar o benefício de sobrevivência, além de prevenir ou paliar o desenvolvimento futuro da ascite maligna.
Em relação ao câncer gastrointestinal, a recidiva peritoneal do tumor ocorrerá em até 29% dos pacientes. Antes da intervenção cirúrgica, estão presentes metástases subclínicas, que escapam de tomografias pré-operatórias e visualização direta durante a cirurgia. Estas progridem e propagam-se ainda mais através de disseminação hematogênica ou linfática para locais distantes de metástases e tornam-se clinicamente aparentes meses a anos após a ressecção. As células tumorais podem entrar nos espaços vasculares ou linfáticos durante a ressecção cirúrgica, mas estas não se tornam clinicamente significativas se os vasos permanecerem intactos, devido à alta resistência desses canais revestidos endoteliais à proliferação tumoral, descrita por Weiss como a “teoria da insuficiência metastática”. Estas células tumorais frequentemente morrem sem prejudicar o hospedeiro. Existe um mecanismo separado para potencializar a recidiva tumoral no local da ressecção e no peritônio. Mesmo após tentativas agressivas de ressecção, a carga tumoral pode permanecer ao nível microscópico. A “hipótese de aprisionamento de células tumorais” afirma que o trauma local durante a cirurgia é responsável por desalojar embolias tumorais microscópicas por manipulação tumoral ou transecção de vasos linfovasculares. Estas células tumorais têm então o potencial de se implantar nas superfícies brutas do peritoneu vizinho. Uma vez que isto ocorre, os processos de cura e restauração encapsulam as células tumorais dentro das aderências intraperitoneais avasculares, excluindo o câncer dos mecanismos naturais de defesa do hospedeiro e da quimioterapia sistêmica. Esta teoria levou à concepção da quimioterapia intraperitoneal perioperatória, instilada no abdômen até 7 d no pós-operatório para visar a doença disseminada microscópica dentro da cavidade peritoneal.
A administração intra-peritoneal direta da quimioterapia, em comparação com a quimioterapia sistêmica, alcança maior concentração tecidual, fornecendo agentes citotóxicos até 2-3 mm da camada peritoneal sem absorção sistêmica ou toxicidade. A hipertermia oferece efeito citotóxico adicional ao inibir os mecanismos celulares de replicação e reparação e é sinérgica, começando a uma temperatura de 39 graus Celsius quando usada com agentes quimioterápicos. A quimioterapia hipertérmica intra-peritoneal é benéfica quando cronometrada diretamente após a citorredução completa, pois a profundidade de penetração é ainda mais limitada pela deposição de fibrina pós-operatória e formação de aderência. A quimioterapia intra-peritoneal pode ser administrada através das técnicas abertas ou fechadas. Acredita-se que a técnica aberta distribui a energia térmica de forma homogênea, empregando as propriedades de difusão espacial. A quimioterapia abdominal fechada permite o aumento da pressão intra-abdominal, que se acredita conduzir a uma penetração mais profunda dos agentes quimioterápicos sem aumentar o risco de exposição à equipa cirúrgica. Não existem estudos prospectivos que comparem a eficácia das técnicas abertas com as fechadas.
Critérios de seleção para determinar o tipo de paciente que melhor se beneficiará da quimioterapia intraperitoneal perioperatória inclui origem primária do tumor, biologia do tumor, estágio do tumor, tratamento prévio com quimioterapia sistêmica ou ressecção cirúrgica e respostas a estas, estado de desempenho do paciente e comorbidade, e o mais importante, eficácia do descascamento cirúrgico. Roviello et al. demonstraram que complicações pós-operatórias ocorreram em 44% dos pacientes submetidos à cirurgia citoreducativa com quimioterapia intraperitoneal. Essas complicações mais comumente incluíram infecção da ferida, toxicidade hematológica, fístula intestinal e derrame pleural sintomático necessitando de drenagem. A reoperação foi necessária em 8% dos pacientes estudados e a taxa de mortalidade foi de 1,6%. Os preditores independentes de morbidade incluíram tumor residual após ressecção e idade. A probabilidade de sobrevivência foi maior em pacientes com câncer ovariano ou colorretal em comparação ao câncer gástrico. Revisão adicional da literatura demonstra taxas de morbidade associadas à citorredução e quimioterapia intra-peritoneal variando de 24,5% a 54% e taxas de mortalidade variando de 1,5% a 4%. Quando a cirurgia citoreducativa completa foi possível, a mediana de sobrevida foi de 32,4 mo em comparação com 8,4 mo no grupo de ressecção incompleta. Indicadores prognósticos independentes associados a resultados favoráveis foram citoredução completa, tratamento por um segundo procedimento, carcinomatose peritoneal limitada, idade inferior a 65 anos e uso de quimioterapia adjuvante. Fatores prognósticos independentes negativos incluíram o uso de quimioterapia neoadjuvante, envolvimento de linfonodos, presença de metástases hepáticas e má diferenciação histológica. Dois ensaios separados dedicados à análise das taxas de complicações e morbidade associada apontam a duração da cirurgia e o número de ressecções e procedimentos de peritonectomia como estando associados ao maior preditor de complicações.
Foi formada uma declaração consensual por setenta e cinco oncologistas cirúrgicos quanto ao uso de cirurgia citoreducativa e quimioterapia intraperitoneal hipertérmica no manejo de malignidades peritoneais de origem cólica. Revisão da literatura identificou um subconjunto de pacientes, nos quais foi realizada a citorredução completa e combinada com mitomicina C intraperitoneal aquecida e quimioterapia sistêmica pós-operatória. Estes pacientes apresentavam doença metastática de origem cólica e obtiveram sobrevida mediana de até 42 meses. Evidências clínicas e radiológicas associadas à citorredução completa com sucesso (R0/R1 pelo sistema de pontuação R ou CC-0/CC-1 pela conclusão da pontuação de citoredução) incluíram um grupo de Oncologia Cooperativa Oriental com desempenho de dois ou menos, nenhuma evidência de doença extra-abdominal, até três pequenas metástases hepáticas parenquimatosas ressecáveis, nenhuma evidência de obstrução biliar, ureteral ou mais de um local de obstrução intestinal, nenhum envolvimento do intestino delgado que incluísse o mesentério e um pequeno volume de doença no ligamento gastro-hepático. A via de tratamento para identificar quais pacientes se beneficiariam mais da intervenção cirúrgica foi assim delineada. Aqueles pacientes com câncer de cólon recorrente e/ou metastático com envolvimento peritoneal e bom desempenho, uma boa resposta à terapia sistêmica e/ou envolvimento hepático limitado devem ser considerados para cirurgia citoreducativa e quimioterapia intraperitoneal hipertérmica. Se a citoredução completa não puder ser claramente alcançada, a intervenção cirúrgica deve ser reservada para circunstâncias nas quais a paliação é o objetivo.
Embora a quantidade de doença residual remanescente após a tentativa de citoredução tenha sido demonstrada para prever o prognóstico, a categorização de uma ressecção como completa ou incompleta tornou-se um foco de preocupação. Os cirurgiões empregam uma variedade de metodologias na determinação da completude da citorredução. Até 74% dos especialistas pesquisados consideram a completude da pontuação da citoredução (CC) como o melhor sistema de classificação para a doença residual. Esta pontuação proposta pela Sugarbaker é baseada numa penetração intratumoral máxima de cisplatina (2,5 mm). Este valor foi obtido em um ambiente experimental controlado usando um microscópio que não é usado no momento da operação e não se aplica a outros agentes quimioterápicos freqüentemente utilizados. Ao invés disso, a doença residual é classificada usando o escore CC baseado na doença macroscópica remanescente, levando assim à variabilidade do observador.
Sabe-se que a cirurgia citoreducativa e a quimioterapia intraperitoneal hipertérmica estão associadas a alta morbidade. Vários instrumentos foram desenvolvidos para avaliar a qualidade de vida dos sobreviventes a longo prazo. Em várias formas, estes medem o bem-estar físico, funcional, social/familiar e emocional. Piso et al realizaram uma revisão das avaliações da qualidade de vida de curto e longo prazo em pacientes submetidos à cirurgia citoreducativa seguida de quimioterapia intraperitoneal. A revisão da literatura mostra que enquanto a qualidade de vida é inicialmente prejudicada pela cirurgia e complicações pós-operatórias, o estado funcional retorna à linha de base, com pouca ou nenhuma limitação na maioria dos pacientes, a partir de 3 meses de pós-tratamento. Não há ensaios clínicos aleatórios de cirurgia citoreducativa e quimioterapia intraperitoneal que também avaliem a qualidade de vida. A avaliação da qualidade de vida nesta população de pacientes com uma expectativa de vida já limitada não pode ser negligenciada e deve ser incluída em ensaios clínicos que avaliem a eficácia deste tratamento.
Foi relatada uma sobrevida global mais baixa em pacientes com ascite maligna não-ovariana e evidência de desnutrição com uma sobrevida mediana de 23 mo em comparação com 89,9% de sobrevida de 1 ano quando ascite estava ausente. Em um estudo de Fase I/II realizado por Loggie et al, foi demonstrado que o tratamento combinado do descascamento cirúrgico radical e da quimioterapia intra-peritoneal aquecida com mitomicina C foi um meio eficaz de proporcionar paliação ao prevenir a recorrência da ascite em até 75% dos pacientes por uma duração mediana de até 7,5 mo. O descascamento radical foi pontuado como um R2 em 78% desses pacientes, mas a associação da ressecção R2 com a interrupção da formação da ascite não foi relatada. A citologia peritoneal positiva sem ascite bruta foi observada em 35,3% dos pacientes estudados. A administração de quimioterapia intra-peritoneal aquecida impediu o desenvolvimento da ascite em todos estes pacientes por uma duração média de até 9,4 meses. Os pacientes sem citologia positiva nunca desenvolveram ascite, sugerindo que a administração intraperitoneal de quimioterapia pode prevenir a formação de ascite maligna. Os critérios de seleção dos pacientes incluíram ausência de disfunção orgânica final grave, ausência de metástases hepáticas, perfil de coagulação normal, albumina maior que 2,8 g/dL, testes de função hepática menos de três vezes normal, e creatinina sérica menor que 2,0 mg/dL, o que pode explicar a alta taxa de sucesso neste subgrupo altamente selecionado. Em outro ensaio de Fase II, Bitran mostrou que a administração intraperitoneal de Bleomicina foi bem sucedida na eliminação completa da ascite relacionada à malignidade em quantidades indetectáveis por exame físico ou técnica radiológica em 60% dos pacientes. As neoplasias malignas primárias neste grupo de 10 pacientes incluíam cânceres gástricos, ovarianos e pancreáticos anteriormente não responsivos à quimioterapia sistêmica. Todas as pacientes apresentavam clearance de creatinina efetivo superior a 70 mL/min. O efeito da bleomicina intraperitoneal durou uma mediana de 8,6 mo e foi globalmente bem tolerado, sendo a distensão abdominal e a dor a queixa pós procedimento mais comum. Schilsky et al utilizaram cisplatina intraperitoneal e fluorouracil sem cirurgia citoreducativa em pacientes com câncer intra-abdominal avançado previamente refratário à quimioterapia sistêmica convencional e demonstraram uma resposta favorável à terapia no subgrupo de pacientes com ascite maligna clinicamente aparente e nódulos tumorais peritoneais com menos de um centímetro de diâmetro. Após cinco ciclos de quimioterapia intraperitoneal, um paciente com ascite maligna e malignidade primária desconhecida apresentou remissão patológica completa, confirmada por laparotomia de segundo olho. Os seis pacientes com ascite maligna intratável devido à malignidade ovariana, cólon ou primária desconhecida receberam quimioterapia intraperitoneal e citologia do líquido peritoneal, tornando-se negativa e a ascite completamente resolvida após dois ou três ciclos de quimioterapia.
Em pacientes com carcinomatose peritoneal com ascite maligna sintomática que são excluídos da cirurgia citoreducativa, a quimioterapia pode ser administrada eficazmente usando técnicas laparoscópicas com a intenção de alcançar a cura paliativa. Os benefícios da laparoscopia incluem uma modalidade menos dolorosa para diagnosticar e estadiar a malignidade, oferecendo uma hospitalização mais curta e menos dor quando comparada com a laparotomia exploratória. Garofalo et al estudaram pacientes com ascite debilitante oriundos de malignidades do mesotelioma gástrico primário, ovariano, mamário ou peritoneal que não eram candidatos à ressecção devido à carcinomatose peritoneal extensa. Após uma viscerólise laparoscópica mínima para otimizar o contato da quimioterapia com superfícies peritoneais, a quimioterapia intraperitoneal foi administrada através de um trocarte de infusão de 10 mm e coletada através de três drenos de sucção de 5 mm. Os drenos foram deixados no local e removidos no pós-operatório quando a drenagem foi mínima para permitir a drenagem do líquido reativo e evitar a formação de coletas de líquido e/ou ascite infectada. Cisplatina e doxorubicina foram utilizadas para câncer de ovário, mesotelioma peritoneal ou câncer de mama em doses equivalentes utilizadas nas práticas padrão atuais para estas neoplasias malignas após a citorredução. Malignidades colorrectais ou gástricas receberam mitomicina C. A temperatura média da cavidade peritoneal foi de 42 °C. A mesa cirúrgica foi inclinada a cada 15 min com uma duração total de perfusão de 90 min. A resolução das ascite foi observada em todos os casos. A média de sobrevida de 10 dos 14 pacientes disponíveis para acompanhamento foi de 29 wk. Nem a morbidade nem a mortalidade foram associadas ao procedimento. Em um segundo estudo, a HIPEC laparoscópica usando mitomicina e cisplatina obteve sucesso na paliação dos sintomas relacionados à ascite maligna de câncer gástrico avançado e não previsível, com todos os pacientes não mais necessitando de paracentese. A taxa de complicação foi baixa, com o esvaziamento gástrico tardio ocorrendo em um paciente. A média de internação hospitalar foi de 8 d. O levantamento da melhora da qualidade de vida não foi formalmente estudado. A maior série disponível até o momento é uma análise multi-institucional em 52 pacientes, onde a HIPEC laparoscópica foi empregada utilizando técnica e agentes quimioterápicos semelhantes aos descritos anteriormente e resultou em uma resolução completa da ascite em 94% dos pacientes. Os tumores primários subjacentes incluíam tumores gástricos, cólon, ovarianos, mamários, mesotelioma peritoneal e melanoma. A sobrevida mediana foi de 14 wk. As complicações pós-operatórias relatadas foram duas infecções de feridas menores e uma trombose venosa profunda. A média de permanência hospitalar foi de 2,3 d. A HIPEC laparoscópica é uma modalidade de tratamento valiosa na ascite maligna refratária paliativa, independentemente do tumor primário subjacente, e não está associada a complicações maiores ou mortalidade relacionada ao tratamento, tornando-a assim uma técnica segura e eficaz com cura paliativa bem demonstrada da ascite maligna sintomática.
Outros novos tratamentos atualmente em investigação para impedir a formação de ascite maligna incluem: administração intraperitoneal do inibidor VEGF; inibidores de metaloproteinase de matriz como o Batimastat; agentes imunoterápicos como o interferon, fator de necrose tumoral, Corynebacterium parvum e preparação de Streptococcus OK-432; e mais recentemente, radioimunoterapia utilizando terapia com anticorpos monoclonais. Os resultados destes métodos são variáveis, uma vez que o número de doentes é limitado. Embora estas novas opções terapêuticas sejam promissoras, é necessária uma avaliação clínica mais aprofundada nos doentes com ascite maligna.