Nascida em Elmira, Nova York, Clemens foi criada em Hartford, Connecticut, mas foi para o exterior com sua família para a Inglaterra em 1873 e novamente em 1878-79. Aos 13 anos, ela escreveu uma biografia de seu pai que Twain mais tarde incluiu em seus capítulos da minha Autobiografia. A biografia descreveu suas impressões sobre seu pai e sua feliz vida familiar. O pai dela escreveu: “Eu já tinha tido elogios antes, mas nenhum que me tocasse assim; nenhum que pudesse se aproximar dela por valor aos meus olhos”. Como seu pai, ela estava interessada em escrever, e escreveu suas próprias peças e atuou nelas durante sua infância e adolescência. Twain mais tarde descreveu sua filha favorita como inteligente, atenciosa, sensível e vivaz e disse tê-la considerado um prodígio. “Ela era uma revista de sentimentos e eles eram de todo tipo e de todos os tons de força; ela era tão volátil, como uma criança pequena, que às vezes a bateria inteira entrava em jogo na curta bússola de um dia”, escreveu ele após a morte dela. “Ela estava cheia de vida, cheia de atividade, cheia de fogo, suas horas de vigília eram uma procissão apressada e cheia de entusiasmo… Alegria, tristeza, raiva, remorso, tempestade, sol, chuva, escuridão – todos eles estavam lá: Chegaram num momento e foram-se embora tão depressa. Em tudo ela era intensa: nela essa característica não era apenas um brilho, um calor dispensador, mas um fogo consumidor”. Ele baseou a personagem de Joana D’Arc em seu livro “Personal Recollections of Joan of Arc” em sua filha mais velha, como se lembrava dela aos 17 anos.
No outono de 1890, Clemens freqüentou o Bryn Mawr College, onde lhe foi dado o papel principal de Phyllis na peça Iolanthe, começou a se chamar pelo seu verdadeiro primeiro nome “Olivia” e desenvolveu uma estreita amizade com a colega Louise Brownell, que alguns biógrafos especularam que poderia ter sido de natureza romântica. Clemens deixou a faculdade após um semestre, possivelmente por causa das dificuldades financeiras de sua família, porque achava os estudos muito difíceis, ou por causa de sua relação com Brownell.
Como ela cresceu, ela ficou frustrada com a fama de seu pai, que às vezes a deixava na sombra. Ela ficou irritada com a reputação de seu pai como um “mero humorista” e sentiu que ele deveria se representar como um escritor sério ao invés de apenas como um homem engraçado. Ela ficou embaraçada quando Twain interpretou a história de fantasmas The Golden Arm para uma audiência na Bryn Mawr. Ela tinha implorado para ele não contar a história, achando-a muito pouco sofisticada para seus colegas de classe, e saiu correndo do salão chorando quando seu pai contou a história de qualquer maneira. Mais tarde ela acompanhou sua família ao exterior e freqüentou escolas em Genebra e Berlim, onde teve aulas de língua e voz, embora tenha ficado decepcionada quando sua professora de voz, Mathilde Marchesi, lhe disse que tinha uma linda voz de soprano, mas não tinha força nem resistência para a grande ópera. Marchesi observou que Clemens era anémica, sonâmbula e anoréxica. Ela fez Clemens parar de cantar por enquanto e a encorajou a restaurar sua saúde primeiro. Ela recomendou hidroterapia e dieta adequada e exercício, enquanto Twain pensou que Susy também poderia ser ajudada pelo hipnotismo. Entretanto, ela nunca foi capaz de adquirir capacidade pulmonar suficiente para projetar sua voz a partir do palco. Na Europa, ela estava em pontas soltas, aborrecida com as noites da família em casa e irritada com as frequentes explosões temperamentais de seu pai. Ela escreveu ao seu amigo Brownell que por vezes tinha dificuldade em encontrar uma razão de ser. Ela também estava frustrada com a recusa da sociedade em vê-la como qualquer coisa que não fosse a filha de Mark Twain. Em Florença, o então Clemens, de dezenove anos, ficou apaixonado por um conde italiano casado. Sua saúde física e mental sofreu, e ela procurou novamente curas que vão desde hidroterapia até “curas mentais”. Ela sentiu-se ajudada pela Ciência Mental, uma versão menos estruturada da Ciência Cristã, e até certo ponto pelo Espiritualismo moderno.