Cancer endometrial – Chirurgie și stadializare

Tabel I.

Sarcoamele uterine se întâlnesc mult mai rar (2% până la 6% din cancerele uterine) decât subtipurile histologice discutate mai sus. Această categorie include tumorile mülleriane mixte maligne (MMMT, sau carcinosarcoame), leiomiosarcoamele și sarcoamele stromale endometriale. Se cunosc mult mai puține lucruri despre factorii de risc, deși riscul relativ de a dezvolta un sarcom uterin este de cel puțin cinci ori mai mare după radioterapie pelvină. În comparație cu cancerele uterine epiteliale, rezultatele sunt mai puțin favorabile, în special în cazul sarcoamelor de grad înalt.

Diagnostic și diagnostic diferențial

Cel mai frecvent simptom de prezentare a cancerului endometrial (CE) este sângerarea postmenopauzală, definită ca orice sângerare, chiar și cea ușoară, care apare la o femeie a cărei ultimă menstruație cunoscută a fost cu cel puțin 12 luni înainte de debutul sângerării curente. Deși toate femeile cu sângerări postmenopauză ar trebui să fie considerate ca având cancer endometrial până la proba contrarie, doar aproximativ 10% vor fi diagnosticate cu cancer endometrial. Rareori, pacientele pot prezenta un uter mărit sau o masă pelvină în absența sângerărilor. De asemenea, trebuie remarcat faptul că 25% dintre pacientele cu cancer endometrial sunt în premenopauză și aproximativ 5% au vârsta sub 40 de ani. Prin urmare, cancerul endometrial trebuie luat în considerare în diagnosticul diferențial pentru pacientele cu menstruații neregulate sau abundente. În cele din urmă, femeile care iau estrogeni neoplazici sau care au avut perioade prelungite de amenoree (cum ar fi pacientele cu sindromul ovarelor polichistice) ar trebui să fie investigate pentru cancer endometrial.

Un examen pelvian complet este cel mai important pas în evaluare. Trebuie evaluate dimensiunea și mobilitatea uterului, precum și prezența afectării anexelor sau a parametrilor. Inspecția structurilor ginecologice pentru leziuni grosiere va identifica cauzele nonuterine de sângerare, cum ar fi vulva, vaginul sau colul uterin.

Pacientele cu un col uterin cu aspect anormal nu trebuie să fie supuse testului Papanicolau, ci mai degrabă trebuie să fie supuse biopsiilor dirijate prin colposcopie pentru a exclude un cancer de col uterin. Rareori, sângerarea nu va fi de origine ginecologică, iar anomalii ale uretrei, vezicii urinare sau ale tractului gastrointestinal vor fi descoperite cu o examinare mai atentă și o anamneză atentă. Pacientele trebuie, de asemenea, să fie evaluate pentru o masă pelvină, ascită sau limfadenopatie supraclaviculară sau inghinală.

Femeile cu suspiciune de cancer endometrial trebuie să fie supuse unei biopsii endometriale. Aceasta este standardul de aur pentru diagnostic, este ușor de realizat în cabinet și are o valoare predictivă negativă (NPV) de 98%. Rareori (5%), pacientele nu vor tolera procedura sau aceasta nu va fi posibilă din cauza stenozei cervicale. Aceste paciente trebuie evaluate în sala de operație cu o histeroscopie de dilatare și chiuretaj (D&C) pentru a obține un diagnostic tisular.

O altă opțiune de diagnostic este ecografia pelvină, care are o VAN de 96% dacă dunga endometrială este de 5 mm sau mai mică. Cu toate acestea, valoarea predictivă pozitivă (VPP) este de 69% și, prin urmare, este necesară o prelevare de țesut pentru un diagnostic definitiv. Testul Papanicolau nu ar trebuisă fie folosit ca metodă primară de evaluare la o pacientă cu suspiciune de cancer endometrial, deoarece doar 30% până la 50% dintre pacientele cu cancer endometrial vor avea un rezultat anormal.

Testările preoperatorii trebuie să includă un tip și un screening, hemogramă completă, creatinină, glicemie la jeun, electrocardiogramă și radiografie toracică. Pacientele cu un diagnostic de cancer endometrial de grad scăzut nu au nevoie de imagistică. Cu toate acestea, CT sau RMN pot fi utilizate dacă există suspiciune de boală extrauterină și pentru pacientele cu grad înalt sau histologie de tip II. Constatările care sugerează o boală extrauterină pot avea un impact asupra abordării chirurgicale a chirurgului, favorizând o abordare deschisă mai degrabă decât una minim invazivă.

Testarea CA125 poate fi, de asemenea, efectuată în această cohortă cu risc ridicat. Deși CA125 este insensibil, creșterile (>35) pot anunța prezența bolii peritoneale și ar putea fi utile pentru a diagnostica recidivele în viitor. Mai recent, HE4 a fost descris ca fiind un marker mai sensibil pentru invazia miometrială profundă și pentru boala în stadiu avansat. Cu toate acestea, în acest moment, sensibilitatea și specificitatea nu sunt bine documentate, iar valorile normale sunt încă în curs de delimitare.

Pacientele cu un diagnostic de cancer endometrial ar trebui să fie trimise la un ginecolog oncolog pentru evaluare și tratament de specialitate. Aceste paciente vor avea nevoie de îngrijire chirurgicală subspecializată și pot necesita tratament postoperator cu radiații și/sau chimioterapie. Mai multe investigații au demonstrat rezultate mai bune pentru pacientele tratate de un oncolog ginecolog. Tratamentul chirurgical și stadializarea adecvată vor evita în multe cazuri necesitatea unui tratament adjuvant, reducând morbiditatea. Mai mult decât atât, pacientele cu cancer endometrial au în mod obișnuit comorbidități multiple și este probabil să obțină beneficii de pe urma trimiterii la o echipă echipată pentru îngrijirea pacientelor complexe.

Stadificarea se bazează pe rezultatele chirurgicale, rezumate mai jos (FIGO 2009):

• Stadiul IA – Tumora se limitează la endometru sau invadează mai puțin de o jumătate din miometru

• Stadiul IB – Tumora invadează o jumătate sau mai mult din miometru

• Stadiul II – Tumora invadează țesutul conjunctiv stromal al colului uterin, dar nu se extinde dincolo de uter

• Stadiul IIIA – Tumora implică seroasa și/sau anexele (extensie directă sau metastază)

• Stadiul IIIB – Afectare vaginală (extensie directă sau metastază) sau afectare parametrală

• Stadiul IIIC1 – Metastază ganglionară regională la ganglionii limfatici pelvieni

• Stadiul IIIC2 – Metastază ganglionară regională la ganglionii limfatici paraaortici, cu sau fără ganglioni limfatici pelvieni pozitivi

• Stadiul IV – Tumora invadează mucoasa vezicii urinare și/sau mucoasa intestinală

Este important să recunoaștem că stadiul nu poate fi utilizat în mod izolat pentru a determina necesitatea unui tratament postoperator. De exemplu, o pacientă cu CE în stadiul I poate să nu necesite niciun tratament, chimioterapie sau o combinație de chimioterapie și radioterapie, în funcție de prezența altor factori de risc, inclusiv gradul ridicat al tumorii, profunzimea invaziei miometriale și implicarea spațiului vascular limfatic. Citologia peritoneală nu mai este necesară pentru stadializare și, în general, nu are impact asupra recomandărilor de tratament, dar ar trebui să fie colectată și documentată. Prezența invaziei profunde a miometrului are impact doar asupra subcategorizării stadiului I, dar poate avea impact asupra recomandărilor de tratament și asupra prognosticului pentru stadiile mai avansate.

Testări genetice

Femeile cu sindrom Lynch II găzduiesc mutații germinale în genele MLH1, MSH2, MSH6, PMS1 și PMS2. Aceste mutații sunt moștenite în mod autosomal dominant cu o penetranță de 80% până la 85%. Pacienții prezintă o vârstă precoce de apariție a cancerului de colon, uterin, ovarian și a altor tipuri de cancer; riscul de cancer endometrial pe parcursul vieții este de 30% până la 60%, iar riscul de cancer ovarian pe parcursul vieții este de 10% până la 12%. Liniile directoare de la Amsterdam și Bethesda au fost folosite pentru a identifica pacienții cu risc pentru sindromul Lynch II, dar, din păcate, aproximativ 75% dintre pacienții cu acest sindrom vor fi ratați folosind această strategie. În schimb, 93% dintre pacienți vor fi identificați folosind liniile directoare SGO 5% până la 10%, prezentate mai jos. Pacientele suspecte de a avea cancer endometrial ereditar trebuie să fie trimise la un genetician pentru evaluare.

Legitimările SGO pentru testarea sindromului Lynch

• Pacientele cu cancer endometrial sau colorectal diagnosticat înainte de vârsta de 50 de ani

• Pacienților cu oricare dintre caracteristicile de mai sus trebuie să li se ofere testarea specimenului tumoral endometrial pentru repararea nepotrivirii ADN (MMR). Aceasta include testarea pentru instabilitatea microsateliților (MSI) și/sau a proteinelor de reparare a nepotrivirii (MMR) prin imunohistochimie. Orice pacientă care prezintă un nivel ridicat de testare MSI sau o expresie aberantă a uneia sau mai multor proteine MMR ar trebui să fie trimisă la genetică medicală. Deoarece pierderea MMR apare în 15 % din cancerele endometriale sporadice, trebuie efectuate teste suplimentare (inclusiv analiza de metilare și/sau secvențierea genelor) pentru un diagnostic definitiv de sindrom Lynch (LS).

• Pacienți cu cancer endometrial sau ovarian cu o tumoare sincronă sau metacronă de colon sau altă tumoare asociată LS la orice vârstă

• Pacienți cu cancer endometrial sau colorectal și o rudă de gradul întâi cu LS-.tumoră asociată LS diagnosticată înainte de vârsta de 50 de ani

• Pacienți cu carcinom colorectal sau endometrial diagnosticat la orice vârstă cu două sau mai multe rude de gradul I sau II cu tumori asociate LS, indiferent de vârstă

Management

Ce terapii trebuie să inițiați imediat?

În marea majoritate a cazurilor, diagnosticul de cancer endometrial nu necesită tratament imediat. Cu toate acestea, testele descrise mai sus trebuie continuate fără întârziere în ambulatoriu pentru a se trece la o intervenție chirurgicală definitivă.

Ocazional, pacientele se vor prezenta cu sângerări abundente și anemie care necesită transfuzii. Aceste paciente nu se pretează adesea la o biopsie endometrială în cabinet, deoarece Pipelle se va umple pur și simplu cu cheag mai degrabă decât cu un eșantion endometrial, iar D&C va fi necesară pentru a stabili diagnosticul. În cazuri foarte rare, sângerarea va fi abundentă și poate fi necesar să se procedeze la o histerectomie imediată sau la radioterapie de urgență pentru cele care nu sunt candidate la chirurgie.

Ce ar trebui să fie terapia inițială definitivă pentru cancer?

Este unanim acceptat faptul că tratamentul pentru cancerul endometrial ar trebui să includă o histerectomie și îndepărtarea structurilor anexiale. Dincolo de aceasta, conceptul de stadializare chirurgicală rămâne controversat, neexistând un standard de îngrijire în ceea ce privește efectuarea unei limfadenectomii sau, în cazul în care este utilizată, amploarea limfadenectomiei. Acesta este un subiect important, deoarece identificarea ganglionilor limfatici pozitivi va duce la recomandarea de chimioterapie și/sau radioterapie postoperatorie.

Cu toate acestea, majoritatea pacienților au ganglioni limfatici negativi, iar limfadenectomia este asociată cu costuri și morbiditate suplimentare. Deși două studii randomizate nu au arătat niciun beneficiu pentru limfadenectomie, defectele din designul studiilor, în special studiul pacienților cu risc scăzut, nu au schimbat și nici nu au standardizat practica chirurgicală. Majoritatea oncologilor ginecologi din SUA efectuează limfadenectomia în conformitate cu una sau mai multe dintre următoarele trei paradigme pentru pacientele cu cancer endometrial de tip I.

1. Limfadenectomia pelviană și paraaortică pentru toate pacientele cu cancer endometrial. Susținătorii acestei strategii consideră că nu este posibil să se identifice cu exactitate pacientele cu risc de metastaze ganglionare fără o limfadenectomie de rutină.

2. Disecția ganglionului limfatic santinelă. Mai multe grupuri au investigat această abordare, deși rata falsurilor negative nu a fost încă definită în studii mari. Se injectează 1 cc de albastru de metilen atât superficial, cât și la 1 până la 2 cm adâncime, la orele 3 și 9, pe colul uterin (în total 4 cc) și se identifică ganglionii santinelă înainte de o histerectomie. Printre critici se numără faptul că, în majoritatea studiilor, colul uterin și nu leziunea uterină propriu-zisă este injectată cu trasor pentru comoditate, incertitudinea cu privire la capacitatea acestei metode de a identifica metastazele paraaortice, faptul că 38% până la 50% dintre pacienți vor necesita totuși o limfadenectomie unilaterală sau chiar completă atunci când ganglionul santinelă nu poate fi identificat și o serie mică care sugerează că rata fals negativă este de peste 35% la pacientele cu risc ridicat. Pe măsură ce se colectează mai multe date, această abordare poate fi utilizată cu o frecvență din ce în ce mai mare.

3. Limfadenectomia selectivă pentru pacienții cu risc. Această abordare utilizează diametrul tumorii primare, gradul și profunzimea invaziei miometriale pentru a identifica pacientele cu risc neglijabil de metastaze ganglionare, cu o rată fals negativă de mai puțin de 0,5%. Utilizând această abordare, peste 30% dintre pacienți nu vor necesita limfadenectomie (a se vedea figura 1 dintr-un grup teoretic de 100 de pacienți). După cum se arată, necesitatea unei limfadenectomii paraaortice este, de asemenea, determinată pe baza unor factori patologici, inclusiv implicarea spațiului vascular limfatic, ganglionii pelvieni pozitivi și invazia profundă a miometrului. Rețineți că, dacă se utilizează doar invazia profundă a miometrului, această metodă rămâne foarte predictivă, cu o rată fals negativă mai mică de 3%. Dezavantajele acestei metode includ dependența de secțiunea congelată de specialitate, care poate să nu fie fiabilă în mediile cu resurse reduse. Cu toate acestea, există dovezi preliminare că utilizarea gradului preoperator împreună cu diametrul intraoperator al tumorii este la fel de predictivă pentru metastazele ganglionare (gradul 1 sau 2 și un diametru tumoral de 2 cm sau mai mic nu necesită o limfadenectomie). În urma unei dezbateri la Society of Gynecologic Oncologists în 2013, membrii prezenți au fost chestionați și aproximativ două treimi au folosit limfadenectomia selectivă pentru a gestiona pacientele cu cancer endometrial.

Figura 1.

Este important de reținut că discuția de mai sus se aplică doar pacientelor cu CE de tip I. Pacienții cu CE de tip II au o rată mult mai mare de afectare a ganglionilor limfatici, iar factorii patologici descriși mai sus nu sunt informativi. Din acest motiv, la acești pacienți se efectuează, în general, atât limfadenectomia pelviană, cât și cea paraaortică. Alții ar susține că aceste paciente nu au nevoie de limfadenectomie, deoarece vor avea nevoie de chimioterapie postoperatorie indiferent de starea ganglionilor limfatici, subliniind astfel lipsa unui standard de îngrijire chirurgicală în această boală.

În unele părți ale Europei, histerectomia singură este efectuată de rutină împreună cu radioterapia postoperatorie. Această abordare nu este în general utilizată în SUA, deoarece se consideră că adaugă costuri și morbiditate inutile. Cu toate acestea, nu a fost efectuată o comparație cap la cap între histerectomia cu limfadenectomie versus histerectomia singură cu radioterapie.

Considerații suplimentare

Majoritatea experților sunt de acord că, dacă sunt întâlniți, ganglionii grosier pozitivi trebuie îndepărtați în momentul intervenției chirurgicale.

O serie de investigații au demonstrat o rată de supraviețuire îmbunătățită pentru pacienții în stadiul IV care sunt supuși citoreducției până la boala microscopică, similar cu ceea ce s-a demonstrat pentru pacienții cu cancer ovarian.

Ocazional, un pacient se poate prezenta cu boală pulmonară, mediastinală sau peritoneală extinsă. Aceste paciente au adesea cancer endometrial de tip II. Deși există puține date care să susțină această abordare, practica noastră a fost aceea de a administra chimioterapie neoadjuvantă și de a efectua citoreducția la interval dacă se demonstrează un răspuns, așa cum a fost descris la pacientele cu cancer ovarian,

Pentru pacientele cu cancere de grad scăzut care nu sunt altfel apte pentru intervenție chirurgicală, fie din cauza supra-obezității, a vârstei avansate sau a multiplelor comorbidități medicale, abordările terapeutice alternative includ progesteronul oral sau plasarea unui dispozitiv intrauterin care conține progesteron. Pacientele ar trebui să înțeleagă faptul că aceasta este cel mai adesea o soluție temporară de rezervă pentru terapia definitivă. Radiația este o alternativă acceptată la histerectomie pentru această populație de paciente, deși este incomodă. În special, pacientele cu obezitate morbidă pot necesita totuși o examinare sub anestezie pentru ca dispozitivul de brahiterapie să fie poziționat corect, din cauza unei examinări pelviene inadecvate și a unei anatomii alterate.

Pacientele care doresc să își păstreze fertilitatea

Cancerul endometrial este diagnosticat la femeile aflate la vârsta fertilă în 5% din cazuri. În timp ce managementul conservator este o metodă acceptată de tratament, pacientele trebuie să înțeleagă că această terapie poate eșua, că au existat decese documentate din cauza bolii ca urmare a acestei abordări și că, frecvent, managementul conservator nu face decât să întârzie, mai degrabă decât să înlocuiască, histerectomia.

Doar pacientele de gradul 1 trebuie considerate candidate la managementul conservator. Trebuie efectuat un RMN și dacă există dovezi de invazie miometrială mai mare de 50% sau dovezi de boală extrauterină, pacientele trebuie sfătuite să fie supuse histerectomiei. Pacientele tinere cu cancer endometrial par să prezinte un risc mai mare de malignitate ovariană și, dacă există dovezi ale unei mase nefoliculare la IRM, masa trebuie investigată în continuare fără întârziere. În absența unei mase îngrijorătoare, pacientele care doresc o sarcină imediată ar trebui să fie îndrumate către un endocrinolog de reproducere pentru a accelera sarcina după demonstrarea răspunsului la tratamentul progestativ, așa cum este descris mai jos.

Dosajul și durata tratamentului variază în cadrul literaturii de specialitate, cu doze mai mari care teoretic îmbunătățesc eficacitatea. Cu toate acestea, nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare doze mari de progesteron și, de fapt, efectele secundare pot reduce complianța.

Suntem în favoarea plasării unui DIU cu progesteron sau a utilizării a 20 mg de acetat de medroxiprogesteron zilnic. Dilatarea și chiuretajul se efectuează apoi după 3 luni de tratament. Dacă răspunsul este documentat, pacientele trebuie reeșantionate la fiecare 3 luni până când rămân însărcinate sau sunt supuse unei histerectomii. Cu toate acestea, dacă există dovezi de persistență a cancerului endometrial sau a hiperplaziei atipice, se poate întreprinde o altă rundă de tratament de 3 luni.

Dacă se utilizează progesteron oral, doza poate fi crescută la 40 mg sau mai mult zilnic. Dacă boala invazivă sau hiperplazia atipică persistă, conservarea fertilității nu este posibilă și va fi necesară o histerectomie.

Tratament postoperator

Pacientele cu tumori în stadiul IA de gradul 1 sau 2 au un prognostic excelent și nu necesită tratament adjuvant.

Pacientele cu boală în stadiul I, dar cu invazie miometrială mai mare de 50% (stadiul IB) au un risc de 25% până la 30% de recidivă hematogenă. Există dovezi că acest risc poate fi redus cu terapie citotoxică.

Pentru cancerul endometrial cu risc ridicat, în stadiu incipient, se administrează în general brahiterapia vaginală de 21 Gy la 5 mm în trei fracții. Această terapie este bine tolerată și este asociată cu rate de control vaginal de 98% până la 100%. În ciuda ratei excelente de control local, nu s-a demonstrat că această modalitate îmbunătățește timpul de supraviețuire globală. Cu toate acestea, factorii de risc asociați cu rate mai mari de recidivă vaginală, inclusiv gradul înalt, invazia profundă a miometrului și prezența afectării spațiului vascular limfatic sunt indicații pentru brahiterapia vaginală în multe centre.

Pacientele cu carcinoame seroase uterine prezintă un risc ridicat de recidivă chiar și în absența răspândirii extrauterine. Din acest motiv, celor mai multe paciente li se recomandă să urmeze un tratament cu carboplatin și paclitaxel, indiferent de stadiu. Pacientele cu boală avansată sunt tratate în mod similar cu pacientele cu cancer endometrioid avansat.

Boala avansată

Iradierea pelviană cu fascicul extern nu pare să aibă un impact asupra rezultatului pentru pacientele cu cancer endometrial cu risc ridicat, în stadiul I. Cu toate acestea, pacientele cu boală în stadiile IIIA și IIIC sunt susceptibile de a beneficia de radioterapie pelviană postoperatorie cu sau fără chimioterapie. Radiația pare să fie deosebit de eficientă pentru pacientele cu ganglioni limfatici metastatici. Cel mai frecvent tratament pentru pacientele în stadiul IIIC este utilizarea radiațiilor pelvine (50,4 Gy) combinate cu chimioterapie cu carboplatin și paclitaxel.

Schemele de administrare variază, mulți favorizând o abordare „sandwich” de trei cicluri de chimioterapie înainte și după administrarea radioterapiei pelvine. Studiile în curs de desfășurare testează chimioterapia singură versus radioterapia singură versus chimioradioterapie cu chimioterapie secvențială pentru a înțelege contribuția relativă a fiecărei modalități și morbiditatea asociată.

Pacientele cu cancer endometrial în stadiul IV au rate ridicate de metastaze limfatice, dar prezintă cel mai mare risc de eșec în cavitatea peritoneală. Din acest motiv, deși radiația poate fi eficientă în controlul recidivei în bazinele ganglionare, chimioterapia este modalitatea mai critică în acest scenariu. Pacientele pot fi tratate doar cu chimioterapie sau cu o combinație de chimioterapie și radioterapie, așa cum este descris pentru pacientele cu boală în stadiul IIIC.

Sarcoame

Sarcoamele stromale endometriale sunt de grad scăzut prin definiție și până la 50% răspund la terapia progestațională, terapia preferată de primă linie. Deoarece această tumoră răspunde hormonal, ovarele trebuie îndepărtate la pacientele care nu doresc să își păstreze fertilitatea.

Pacientele cu leiomiosarcoame în stadiul I au un risc de recidivă de 50% și ar părea să fie candidate excelente pentru terapia adjuvantă. Cu toate acestea, s-a demonstrat că iradierea pelviană reduce recidivele pelviene, dar nu și ratele de supraviețuire globală, și nu există dovezi că terapia adjuvantă îmbunătățește rezultatele, deși ghidurile NCCN sugerează oferirea de radioterapie pelviană pacienților cu leiomiosarcoame în stadiul I. Înscrierea în studii clinice ar trebui să fie luată în considerare cu tărie. Șase până la opt cicluri de Gemzar/docetaxel au dus la o rată de răspuns de 50% pentru pacienții cu boală nerezecabilă sau recurentă, deși timpul median până la progresie a fost mai mic de 6 luni și 20% până la 25% vor avea toxicitate de gradul 3-4.

Similară altor histologii uterine, utilizarea radiației pelvine pentru carcinosarcoamele în stadiul I (MMMT) este asociată cu o reducere a supraviețuirii fără recidivă, dar nu și a supraviețuirii globale. Deși carcinosarcoamele au atât elemente epiteliale, cât și sarcomatoase, recidivele sunt aproape întotdeauna de origine epitelială. Din acest motiv, majoritatea pacienților primesc chimioterapie citotoxică fie cu ifosfamidă/cisplatin, fie cu carboplatin/paclitaxel. Un studiu de fază III este în curs de desfășurare pentru a determina dacă regimul carboplatin/paclitaxel, mai puțin toxic, este la fel de eficient ca ifosfamida/cisplatin (rata de răspuns 18-42%).

Complicații

După cum am analizat mai sus, cel mai frecvent simptom de prezentare este sângerarea. Cu toate acestea, sângerarea va fi rareori suficient de semnificativă pentru a necesita transfuzii cu produse sanguine sau o histerectomie de urgență.

Rarori, tumorile endometriale pot prolapsa prin osul cervical și poate rezulta o infecție ascendentă. Aceasta este o apariție neobișnuită, dar astfel de paciente pot prezenta endomiometrită și sepsis. Aceste paciente trebuie să fie internate, tratate cu antibiotice cu spectru larg și pot necesita o histerectomie de urgență. Cel mai frecvent, pacientele vor găzdui un cancer endometrial de grad înalt, cum ar fi un carcinosarcom.

În virtutea factorilor de risc pentru cancerul endometrial, multe paciente vor avea multiple comorbidități, inclusiv obezitate morbidă, vârstă avansată, diabet și hipertensiune arterială. Aceste comorbidități contribuie la multe dintre complicațiile care apar în cursul tratamentului medical și chirurgical și ar trebui să fie tratate de către medici adepți ai îngrijirii pacienților cu grad ridicat de acuitate.

Complicații ca o consecință a managementului

Pacienților cu cancer endometrial cu risc ridicat li se recomandă adesea să primească tratament cu chimioterapie și/sau radioterapie.

Efectele secundare ale tratamentului cu carboplatin și paclitaxel includ suprimarea măduvei osoase, reacții alergice, neuropatie periferică și insuficiență renală. Vă rugăm să consultați capitolul despre cancerul ovarian pentru detalii suplimentare cu privire la acești agenți specifici.

Utilizarea chimioterapiei secvențiale cu radiații este utilizată în mod obișnuit pentru pacientele cu cancer endometrial în stadiul III sau IV și este toxică. O treime dintre pacienți nu vor finaliza tratamentul cu chimioterapie din cauza toxicității și până la 88% dintre pacienți vor avea cel puțin o toxicitate de gradul 3-4. Urmărirea pe termen lung a pacientelor care au primit iradiere pelviană integrală a demonstrat o creștere absolută de 20% a incontinenței, mai multă diaree, urgențe și scurgeri fecale care duc la limitarea activităților zilnice, o funcție sexuală mai proastă pentru pacientele tratate fie cu brahiterapie, fie cu radiații pelviene, în comparație cu martorii, și un risc aproape dublu de a dezvolta o tumoare malignă secundară. O complicație rară este enterita de iradiere, care poate duce la obstrucție și poate necesita utilizarea pe termen lung a nutriției parenterale.

Într-o analiză recentă, majoritatea complicațiilor chirurgicale au fost de grad scăzut, constând în infecții ale plăgilor sau necesitatea unei transfuzii de sânge. Cu toate acestea, 7% dintre pacienți au prezentat o complicație de gradul 3 sau mai mare, inclusiv septicemie, insuficiență de organ sau o complicație care a necesitat o intervenție sub anestezie, cum ar fi plasarea unui stent sau repararea unei viscere perforate. Rata mortalității la 30 de zile a fost de 1%. Indicele de masă corporală (IMC) mai mare de 50 s-a numărat printre caracteristicile pacienților asociate cu o complicație chirurgicală de gradul 3 sau mai mare.

Limfedemul membrelor inferioare (LEL) este o complicație întârziată care poate rezulta în urma unei limfadenectomii și a radioterapiei. Date mai recente au demonstrat că cel puțin 1 din 5 pacienți care sunt supuși unei limfadenectomii va dezvolta LEL dacă este urmărit pe termen lung; acest diagnostic a fost asociat cu reduceri importante ale calității vieții. Riscul de LEL este mai mare atunci când radioterapia este inclusă în schema de tratament. De asemenea, trebuie remarcat faptul că femeile cu cancer endometrial prezintă un risc ridicat de a dezvolta LEL chiar dacă nu sunt supuse unei limfadenectomii, în virtutea afecțiunilor comorbide, cum ar fi obezitatea și bolile cardiovasculare.

Alte terapii utile pentru reducerea complicațiilor

Cea mai importantă strategie pentru reducerea complicațiilor este utilizarea chirurgiei minim invazive (MIS). O serie de studii au demonstrat rezultate oncologice echivalente cu pierderi sanguine reduse, rate mai mici de complicații perioperatorii și o ședere mai scurtă în spital atunci când se utilizează chirurgia minim invazivă. În special, șansele de infecție a locului intervenției chirurgicale la pacienții care sunt supuși unei laparotomii sunt de 14 ori mai mari decât la pacienții care sunt supuși unei MIS. Între 75% și 90% dintre pacienții neselectați vor fi candidați pentru abordarea laparoscopică, robotică sau vaginală. Laparotomia ar trebui să fie utilizată numai pentru pacienții cu dovezi de boală avansată sau pentru rarele pacienți cu o contraindicație pentru laparoscopie.

În plus față de reducerea morbidității perioperatorii și grăbirea recuperării, MIS poate reduce complicațiile cauzate de radiații pentru pacienții cu boală cu risc ridicat. Deși acest lucru nu a fost demonstrat în mod definitiv, aderențele sunt mult mai puțin frecvente după MIS. Acest lucru poate reduce riscul ca ansele intestinului subțire să se fixeze în pelvis și să primească leziuni prin iradiere.

După cum am analizat mai sus, majoritatea pacienților nu vor avea o implicare metastatică a ganglionilor limfatici, iar limfadenectomia este asociată cu costuri și morbiditate crescute. Prin urmare, omiterea limfadenectomiei la pacienții cu risc scăzut este o strategie din ce în ce mai favorizată și s-a demonstrat că reduce morbiditatea perioperatorie și dezvoltarea LEL. Pacienții care sunt supuși limfadenectomiei sunt susceptibili de a beneficia de o consultație cu un specialist în limfedem pentru a recunoaște semnele și simptomele LEL. Diagnosticul și tratamentul precoce pot ajuta la reducerea sechelelor pe termen lung și a dizabilității.

Prognostic și rezultat

Tip I

Majoritatea pacientelor cu cancer endometrial au un prognostic excelent în virtutea faptului că 70% vor avea boala limitată la corpul uterin.

Pacientele cu cancer endometrial cu risc scăzut, definit prin gradul 1 sau 2, invazie miometrială mai mică de 50% și diametrul tumorii primare de 2 cm, au o rată de supraviețuire specifică bolii la 5 ani de 99%. Acest grup reprezintă aproximativ o treime din totalul pacienților cu cancer endometrial. Rata de supraviețuire specifică bolii pentru pacientele în stadiul IA care nu îndeplinesc criteriile de risc scăzut este de aproximativ 97%.

Pacientele cu boală în stadiul I, dar cu invazie miometrială mai mare de 50% (stadiul IB) au un risc de 25% până la 30% de recidivă hematogenă. Există dovezi că acest risc poate fi redus cu ajutorul terapiei citotoxice, așa cum a fost analizat mai sus.

Pacientele în stadiul II (afectare cervicală) au o rată de recurență de aproximativ 16%, dar tind, de asemenea, să aibă tumori mai mari, de grad înalt.

Stadiul IIIA este o cohortă eterogenă. Invazia miometrială pe toată grosimea cu afectare seroasă are o rată foarte mare de recurență, de până la 100% în unele serii. În schimb, boala recidivează la 20% până la 25% dintre pacientele cu afectare anexială.

Pacienții cu ganglioni limfatici pozitivi au un risc de recidivă de aproximativ 50% și beneficiază în mod clar de radioterapie și chimioterapie adjuvantă. Riscul de recidivă este ușor mai mare pentru pacienții cu ganglioni paraaortici pozitivi.

Pacienții cu CE în stadiul IV au o rată de supraviețuire la 5 ani de mai puțin de 20%. Deși chimioterapia citotoxică este eficientă, ratele de răspuns nu sunt durabile și pacientele ar trebui încurajate să se înscrie în studii clinice.

După cum s-a descris mai sus, prognosticul este dificil de delimitat doar pe baza stadiului pentru pacientele cu cancer endometrial în stadiile II-IV. Alți factori de prognostic, inclusiv gradul, invazia miometrială, dimensiunea tumorii și încărcătura bolii, vor avea un impact asupra riscului de recidivă.

Tipul II

În general, rezultatele sunt mai puțin favorabile pentru pacientele cu histologie seroasă.

Supraviețuirea generală la 5 ani este de 85% pentru pacientele în stadiul I, deși invazia miometrială este un factor prognostic important. Rata de supraviețuire este de 90% pentru pacientele în stadiul IA și de 60% pentru pacientele cu invazie miometrială mai mare de 50%. Rata de supraviețuire la 5 ani pentru cancerul seros uterin în stadiile IIIC și IV este de 40% până la 50% și, respectiv, mai puțin de 10%.

Cancer endometrial sau de col uterin?

O pacientă se poate prezenta cu un adenocarcinom de origine neclară. Dacă există o implicare evidentă a colului uterin, acesta este frecvent un cancer primar de col uterin și se poate efectua o conizație pentru a ajuta la direcționarea managementului chirurgical. În cazul în care există îndoieli cu privire la origine după conizare, trebuie efectuată o histerectomie radicală în absența afectării parametrilor pentru a reduce posibilitatea apariției bolii cut-through. Testarea HPV pe tumoră poate fi, de asemenea, utilă pentru a delimita originea acesteia.

Pacienta mea nu este un candidat chirurgical

Abordările terapeutice alternative includ plasarea unui DIU care conține progesteron, tratamentul progestativ oral sau radioterapia primară. La pacientele cu obezitate morbidă, managementul medical poate fi deosebit de util dacă pacienta are în vedere o intervenție chirurgicală bariatrică. Aceasta va oferi o soluție provizorie până când pacienta va proceda la o intervenție chirurgicală bariatrică, moment în care se poate efectua o procedură combinată sau, în caz contrar, intervenția chirurgicală poate fi amânată până când pacienta a obținut o pierdere semnificativă în greutate, reducând riscul de complicații.

Este preferabil un DIU care conține progesteron, deoarece există dovezi preliminare ale unei eficacități superioare în comparație cu tratamentul oral. Este esențial să se efectueze o biopsie endometrială repetată în termen de 3 luni pentru a documenta regresia. Dacă acest lucru nu este realizabil, va fi necesar să se procedeze fie la intervenție chirurgicală, fie la radioterapie. Radioterapia pare a fi o opțiune viabilă, dar, în practică, plasarea unui dispozitiv de brahiterapie poate fi extrem de dificilă pentru pacientele cu un IMC mai mare de 50 sau 60, iar aceste paciente pot fi nevoite să fie anesteziate chiar și pentru a primi radiații, ceea ce reduce avantajele acesteia.

Pot fi conservate ovarele la pacientele tinere? Este contraindicată înlocuirea estrogenilor?

Aproximativ 25% dintre pacientele cu cancer endometrial sunt în premenopauză la momentul diagnosticului. Problema ooforectomiei în momentul histerectomiei este un aspect important, având în vedere dovezile din ce în ce mai numeroase de risc excesiv de deces din toate cauzele la pacientele care sunt supuse ooforectomiei înainte de vârsta de 45 de ani în absența înlocuirii cu estrogeni. În cazul în care anexele au un aspect normal și pacienta nu prezintă semne de cancer ovarian ereditar, conservarea ovarelor este o opțiune, având în vedere că, în acest scenariu, riscul de metastaze oculte este mai mic de 1%. Pentru pacienta care este supusă ooforectomiei, înlocuirea estrogenilor este în general considerată sigură pentru pacientele cu boală de grad scăzut, în stadiu incipient.

Supravegherea ulterioară și gestionarea terapeutică a recidivelor

Aproximativ jumătate dintre pacientele cu cancer endometrial recurent se plâng de simptome, cel mai frecvent sângerări și/sau dureri pelviene; 75% până la 80% dintre recidive sunt detectate inițial la examenul fizic. Prin urmare, anamneza și examinarea fizică sunt cele mai eficiente și rentabile metode de urmărire. Pacientele ar trebui să fie examinate la fiecare 3 până la 4 luni (la fiecare 6 luni dacă îndeplinesc criteriile de risc scăzut) în primii 2 ani și la fiecare 6 luni ulterior. Utilizarea de rutină a imagisticii sau a citologiei vaginale ar trebui evitată în absența simptomelor sau a constatărilor suspecte.

Peste jumătate din toate recidivele asimptomatice sunt detectate prin radiografie toracică, iar aceasta poate fi efectuată la fiecare 12 luni, dacă se dorește. Se poate obține, de asemenea, CA125 seric, deși acest lucru pare mai util la pacientele cu valori ridicate sau cu boală extrauterină cunoscută la momentul diagnosticului.

Tratamentul bolii recurente depinde de locul recurenței

Aproximativ 50% dintre recurențe sunt de natură locală sau regională. Recidivele vaginale izolate sunt tratate cu o combinație de iradiere cu fascicul extern și brahiterapie vaginală, cu rate de recuperare de până la 80%, în funcție de caracteristicile pacientei. Recidivele centrale mai mari pot fi tratate prin exenterație pelvină, cu rate de supraviețuire de 30% până la 50%. În schimb, extinderea la nivelul pereților laterali pelvieni este asociată cu rezultate mai slabe, variind de la 0% la 23% de supraviețuire doar cu radioterapie. În cazul în care recidivele pelviene laterale sunt izolate, pacienții pot fi candidați pentru tratament cu rezecție chirurgicală radicală și radioterapie intraoperatorie. Au fost raportate rate de supraviețuire de până la 75% folosind această abordare atunci când se realizează rezecția completă.

Pacientele cu cancer endometrial în stadiu avansat sau cele cu histologie de tip II dezvoltă adesea recidive peritoneale sau la distanță. Citoreducția secundară este o opțiune la pacientele apte, cu un interval lung fără boală, dar cel mai frecvent aceste paciente sunt tratate cu chimioterapie combinată. Opțiunile includ doxorubicin și cisplatin; ciclofosfamidă, doxorubicin și cisplatin; paclitaxel și cisplatin cu sau fără doxorubicin; și carboplatin și paclitaxel. Deși ratele de răspuns variază de la 38% la 76%, supraviețuirea mediană este de aproximativ 12 luni.

Majoritatea pacienților cu boală recurentă adăpostesc tumori de grad înalt. Cu toate acestea, unii pot dezvolta recidive de grad scăzut în spațiul peritoneal sau pleural, care pot fi tratate cu terapie hormonală în cazul în care exprimă receptori hormonali. Ratele de răspuns la un grup neselectat de pacienți cu recidivă au fost mai mici de 15%, dar de până la 70% în cazul tumorilor care exprimă receptori de estrogen și progesteron. Au fost raportate intervale lungi fără boală.

Următoarele referințe oferă o prezentare generală a caracteristicilor patologice și genomice ale cancerului endometrial:

Lax, SF. „Căile genetice moleculare în diferite tipuri de carcinom endometrial: de la o clasificare fenotipică la o clasificare pe bază moleculară”. Virchows Arch. vol. 444. 2004. pp. 213-23.

Kandoth, C, Schultz, N. „Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma”. Nature. vol. 497. 2013. pp. 67-73.

Lancaster, JM, Powell, CB, Kauff, ND. „Society of Gynecologic Oncologists Education Committee statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions”. Gynecol Oncol. vol. 107. 2007. pp. 159-62. (Declarația Comitetului pentru educație al SGO privind testarea genetică pentru cancerul endometrial ereditar este o referință utilă pentru a direcționa triajul pacienților către un genetician pentru consiliere.)

Nout, RA, Smit, VT, Putter, H. „Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomized trial”. Lancet. vol. 375. 2010. pp. 816-23.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. „Evaluarea prospectivă a supraviețuirii, morbidității și costurilor asociate cu limfadenectomia în cancerul endometrial cu risc scăzut”. Gynecol Oncol;. vol. 127. pp. 5-10.

Barlin, JN, Khoury-Collado, F, Kim, CH. „Importanța aplicării unui algoritm de cartografiere a ganglionilor limfatici santinelă în stadializarea cancerului endometrial: dincolo de îndepărtarea ganglionilor albaștri”. Gynecol Oncol. vol. 125. pp. 531-5.

Ballester, M, Dubernard, G, Lécuru, F. „Detection rate and diagnostic accuracy of sentinel-node biopsy in early stage endometrial cancer: a prospective multicentre study (SENTI-ENDO)”. Lancet Oncol. vol. 12. pp. 469-76.

Walker, JL, Piedmonte, MR, Spirtos, NM. „Laparoscopia comparată cu laparotomia pentru stadializarea chirurgicală completă a cancerului uterin: Gynecologic Oncology Group Study LAP2”. J Clin Oncol. vol. 27. 2009. pp. 5331-6.

Dowdy, SC, Borah, BJ, Bakkum-Gamez, JN. „Factors predictive of postoperative morbidity and cost in patients with endometrial cancer”. Obstet Gynecol. vol. 120. 2012. pp. 1419-27.

Nout, RA, van de Poll-Franse, LV, Lybeert, ML. „Rezultatul pe termen lung și calitatea vieții pacientelor cu carcinom endometrial tratate cu sau fără radioterapie pelvină în cadrul studiului post operator de radioterapie în carcinomul endometrial 1 (PORTEC-1)”. J Clin Oncol. vol. 29. 2011. pp. 1692-700.

„GOG 122 a demonstrat avantajele chimioterapiei în comparație cu iradierea abdominală totală pentru pacientele cu cancer endometrial avansat”.

Randall, ME, Filiaci, VL, Muss, H. „Randomized phase III trial of whole-abdominal iradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study”. J Clin Oncol. vol. 24. 2006. pp. 36-44.