NEWER THERAPY
În cazul tumorilor maligne primare fără metastaze, rezecția chirurgicală cu margini microscopice complet negative conferă o supraviețuire mai bună și reprezintă baza oncologiei chirurgicale. Din punct de vedere istoric, intervenția chirurgicală în cazurile de ascită malignă apărută în urma carcinomatozei peritoneale era rezervată pentru paliația simptomelor sau pentru nevoia urgentă de a ușura obstrucția sau perforația. În timp ce eliminarea încărcăturii tumorale la pacienții cu carcinomatoză peritoneală este adesea imposibil de realizat, cercetările privind chirurgia citoreductivă agresivă combinată cu chimioterapia intraperitoneală, fie în cadrul intraoperator cu hipertermie (cunoscută sub numele de HIPEC) și/sau în cadrul postoperator precoce (cunoscută sub numele de EPIC), au servit drept premisă pentru îmbunătățirea beneficiilor în materie de supraviețuire, în plus față de prevenirea sau atenuarea dezvoltării viitoare a ascitei maligne.
În ceea ce privește cancerul gastrointestinal, recidiva peritoneală a tumorii va apărea la până la 29% dintre pacienți. Înainte de intervenția operatorie, sunt prezente metastaze subclinice, care scapă scanării CT preoperatorii și vizualizării directe în timpul intervenției chirurgicale. Acestea progresează și se răspândesc în continuare prin diseminare hematogenă sau prin diseminare limfatică către situsuri de metastaze la distanță și devin evidente clinic la luni sau ani după rezecție. Celulele tumorale pot pătrunde în spațiile vasculare sau limfatice în timpul rezecției chirurgicale, dar acestea nu devin semnificative din punct de vedere clinic dacă vasele rămân intacte, datorită rezistenței ridicate a acestor canale căptușite endotelial la proliferarea tumorală, descrisă de Weiss drept „teoria insuficienței metastatice”. Aceste celule tumorale mor adesea fără a dăuna gazdei. Există un mecanism separat de potențare a recidivei tumorale la locul de rezecție și în peritoneu. Chiar și după încercări agresive de rezecție, povara tumorală poate rămâne la nivel microscopic. „Ipoteza capturării celulelor tumorale” susține că trauma locală din timpul intervenției chirurgicale este responsabilă pentru dislocarea emboliilor tumorale microscopice prin manipularea tumorii sau prin secționarea vaselor limfovasculare. Aceste celule tumorale au apoi potențialul de a se implanta pe suprafețele brute ale peritoneului învecinat. Odată ce acest lucru se întâmplă, procesele de vindecare și de refacere înglobează celulele tumorale în aderențe intraperitoneale avasculare, împiedicând cancerul de mecanismele naturale de apărare ale gazdei și de chimioterapia sistemică. Această teorie a dus la conceperea chimioterapiei intraperitoneale perioperatorii, instilată în abdomen până la 7 d postoperator pentru a ținti boala diseminată microscopic în cavitatea peritoneală.
Administrarea directă intraperitoneală a chimioterapiei, în comparație cu chimioterapia sistemică, realizează o concentrație tisulară mai mare, livrând agenți citotoxici până la 2-3 mm din stratul peritoneal fără absorbție sau toxicitate sistemică. Hipertermia oferă un efect citotoxic suplimentar prin inhibarea mecanismelor celulare de replicare și reparare și este sinergică, pornind de la o temperatură de 39 de grade Celsius atunci când este utilizată împreună cu agenții chimioterapici. Chimioterapia intraperitoneală hipertermică este benefică atunci când este programată direct după ce s-a realizat pentru prima dată o citoreducere completă, deoarece adâncimea de penetrare este în continuare limitată de depunerea postoperatorie de fibrină și de formarea de aderențe. Chimioterapia intraperitoneală poate fi administrată prin tehnici deschise sau închise. Se consideră că tehnica deschisă distribuie energia termică în mod omogen utilizând proprietățile de difuzie spațială. Chimioterapia abdominală închisă permite creșterea presiunii intraabdominale, despre care se crede că determină o penetrare mai profundă a agenților chimioterapici fără a crește riscul de expunere a echipei chirurgicale. Nu există studii prospective care să compare eficacitatea tehnicilor deschise față de cele închise.
Criteriile de selecție pentru a determina tipul de pacient care va beneficia cel mai bine de chimioterapie intraperitoneală perioperatorie includ originea tumorală primară, biologia tumorii, stadiul tumoral, tratamentul anterior cu chimioterapie sistemică sau rezecție chirurgicală și răspunsurile la acestea, starea de performanță și comorbiditatea pacientului și, cel mai important, eficacitatea debulkingului chirurgical. Roviello et al. au arătat că au apărut complicații postoperatorii la 44% dintre pacienții supuși unei intervenții chirurgicale citoreductive cu chimioterapie intraperitoneală. Aceste complicații au inclus cel mai frecvent infecția plăgii, toxicitatea hematologică, fistula intestinală și efuziunea pleurală simptomatică care a necesitat drenaj. Reoperarea a fost necesară la 8% dintre pacienții studiați, iar rata mortalității a fost de 1,6%. Factorii predictivi independenți de morbiditate au inclus tumora reziduală după rezecție și vârsta. Probabilitatea de supraviețuire a fost mai mare la pacienții cu cancer ovarian sau colorectal în comparație cu cancerul gastric. O analiză suplimentară a literaturii de specialitate demonstrează rate de morbiditate asociate citoreducției și chimioterapiei intraperitoneale cuprinse între 24,5% și 54% și rate de mortalitate cuprinse între 1,5% și 4%. Atunci când chirurgia citoreductivă completă a fost posibilă, supraviețuirea mediană a fost de 32,4 luni, comparativ cu 8,4 luni în grupul cu rezecție incompletă. Indicatorii prognostici independenți asociați cu rezultate favorabile au fost citoreducția completă, tratamentul printr-o a doua procedură, carcinomatoza peritoneală limitată, vârsta mai mică de 65 de ani și utilizarea chimioterapiei adjuvante. Factorii de prognostic independent negativi au inclus utilizarea chimioterapiei neoadjuvante, implicarea ganglionilor limfatici, prezența metastazelor hepatice și diferențierea histologică slabă. Două studii separate dedicate analizei ratelor de complicații și a morbidității asociate indică durata intervenției chirurgicale și numărul de rezecții și proceduri de peritonectomie ca fiind asociate cu cel mai mare predictor de complicații.
O declarație de consens a fost formată de șaptezeci și cinci de chirurgi oncologi în ceea ce privește utilizarea chirurgiei citoreductive și a chimioterapiei intraperitoneale hipertermice în managementul malignităților peritoneale de origine colonică. Revizuirea literaturii de specialitate a identificat un subset de pacienți, la care s-a obținut citoreducția completă și s-a combinat cu mitomicina C intraperitoneală încălzită și chimioterapia sistemică postoperatorie. Acești pacienți prezentau o boală metastatică de origine colonică și s-a constatat că au avut o supraviețuire mediană de până la 42 de luni. Printre dovezile clinice și radiologice care au fost asociate cu o citoreducție completă reușită (R0/R1 prin sistemul de notare R sau CC-0/CC-1 prin scorul de finalizare a citoreducției) s-a numărat un status de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă de Est (Eastern Cooperative Oncology Group) de doi sau mai puțin, nicio dovadă de boală extraabdominală, până la trei metastaze hepatice parenchimatoase mici, rezecabile, nicio dovadă de obstrucție biliară, ureterală sau mai mult de un loc de obstrucție intestinală, nicio afectare a intestinului subțire care să includă mezenterul și un volum mic de boală în ligamentul gastro-hepatic. A fost astfel delimitat traseul de tratament pentru a identifica pacienții care ar beneficia cel mai mult de o intervenție chirurgicală. Acei pacienți cu cancer de colon recurent și/sau metastatic cu implicare peritoneală și o stare de performanță bună, un răspuns bun la terapia sistemică și/sau o implicare hepatică limitată ar trebui să fie luați în considerare pentru o intervenție chirurgicală citoreductivă și chimioterapie intraperitoneală hipertermică. Dacă nu se poate obține în mod clar o citoreducție completă, intervenția chirurgicală ar trebui să fie rezervată pentru circumstanțe în care scopul este paliația.
Deși s-a demonstrat că cantitatea de boală reziduală rămasă după încercarea de citoreducție prezice prognosticul, categorisirea unei rezecții ca fiind completă sau incompletă a devenit un subiect de preocupare. Chirurgii utilizează o varietate de metodologii pentru a determina caracterul complet al citoriducției. Până la 74% dintre experții intervievați consideră că scorul de completitudine a citoreducției (CC) este cel mai bun sistem de clasificare a bolii reziduale. Acest scor propus de Sugarbaker se bazează pe o penetrare intratumorală maximă a cisplatinului (2,5 mm). Această valoare a fost obținută într-un cadru experimental controlat cu ajutorul unui microscop care nu este utilizat în momentul operației și nu se aplică altor agenți chimioterapici utilizați frecvent. În schimb, boala reziduală este clasificată cu ajutorul scorului CC pe baza bolii macroscopice rămase, ceea ce duce la variabilitatea observatorului.
Se știe că chirurgia citoreductivă și chimioterapia intraperitoneală hipertermică sunt asociate cu o morbiditate ridicată. Au fost dezvoltate mai multe instrumente pentru a evalua calitatea vieții la supraviețuitorii pe termen lung. În diverse forme, acestea măsoară bunăstarea fizică, funcțională, socială/familială și emoțională. Piso et al. au realizat o analiză a evaluărilor calității vieții pe termen scurt și lung la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale citoreductive urmate de chimioterapie intraperitoneală. Revizuirea literaturii de specialitate arată că, în timp ce calitatea vieții este inițial afectată de intervenția chirurgicală și de complicațiile postoperatorii, starea funcțională revine la nivelul inițial, cu limitări mici sau inexistente la majoritatea pacienților, începând cu 3 luni după tratament. Nu există studii clinice randomizate privind chirurgia citoreductivă și chimioterapia intraperitoneală care să evalueze, de asemenea, calitatea vieții. Evaluarea calității vieții la această populație de pacienți cu o speranță de viață deja limitată nu poate fi neglijată și ar trebui să fie inclusă în studiile clinice care evaluează eficacitatea acestui tratament.
A fost raportată o supraviețuire generală mai slabă la pacienții cu ascită malignă non-ovariană și dovezi de malnutriție, cu o supraviețuire mediană de 23 de luni, comparativ cu 89,9% supraviețuire la 1 an atunci când ascita era absentă. Într-un studiu Phas I/II efectuat de Loggie et al, s-a demonstrat că tratamentul combinat de debulking chirurgical radical și chimioterapie încălzită intraperitoneală cu mitomicină C a fost un mijloc eficient de a oferi paliație prin prevenirea recurenței ascitei la până la 75% dintre pacienți pentru o durată mediană de până la 7,5 luni. Debulkingul radical a fost punctat ca fiind R2 la 78% dintre acești pacienți, dar nu a fost raportată asocierea rezecției R2 cu oprirea formării ascitei. Citologia peritoneală pozitivă fără ascită macroscopică a fost observată la 35,3% dintre pacienții studiați. Administrarea de chimioterapie încălzită intraperitoneală a prevenit apariția ascitei la toți acești pacienți pentru o durată mediană de până la 9,4 luni. Pacienții fără citologie pozitivă nu au dezvoltat niciodată ascită, sugerând că administrarea intraperitoneală de chimioterapie poate preveni formarea ascitei maligne. Criteriile de selecție a pacienților au inclus absența disfuncției grave a organelor terminale, absența metastazelor hepatice, profilul de coagulare normal, albumină mai mare de 2,8 g/dL, testele funcționale hepatice mai mici de trei ori normale și creatinina serică mai mică de 2,0 mg/dL, ceea ce poate explica rata ridicată de succes în acest subgrup foarte bine selecționat. Într-un alt studiu de fază II, Bitran a arătat că administrarea intraperitoneală de Bleomicină a reușit să elimine complet ascita legată de malignitate până la cantități nedetectabile prin examen fizic sau tehnică radiologică la 60% dintre pacienți. Tumorile maligne primare din acest grup de 10 pacienți au inclus cancere gastrice, ovariene și pancreatice care nu răspundeau anterior la chimioterapia sistemică. Toți pacienții au avut clearance-ul efectiv al creatininei mai mare de 70 ml/min. Efectul Bleomicinei intraperitoneale a durat o perioadă medie de 8,6 luni și a fost în general bine tolerat, distensia și durerea abdominală fiind cele mai frecvente plângeri după procedură. Schilsky și colab. au utilizat cisplatin și fluorouracil intraperitoneal fără intervenție chirurgicală citoreductivă la pacienții cu cancer intraabdominal avansat, refractar anterior la chimioterapia sistemică convențională, și au demonstrat un răspuns favorabil la terapie în subgrupul de pacienți cu ascită malignă aparentă din punct de vedere clinic și noduli tumorali peritoneali cu un diametru mai mic de un centimetru. După cinci cicluri de chimioterapie intraperitoneală, un pacient cu ascită malignă și tumoră malignă primară necunoscută a prezentat o remisiune patologică completă, confirmată prin laparotomie second-look. Cei șase pacienți cu ascită malignă intratabilă datorată unei malignități primare ovariene, a colonului sau necunoscute au primit chimioterapie intraperitoneală, iar citologia lichidului peritoneal a devenit negativă și ascita a dispărut complet după două sau trei cicluri de chimioterapie.
La pacienții cu carcinomatoză peritoneală cu ascită malignă simptomatică care sunt excluși de la chirurgia citoreductivă, chimioterapia poate fi administrată în mod eficient folosind tehnici laparoscopice cu intenția de a obține o vindecare paliativă. Beneficiile laparoscopiei includ o modalitate mai puțin dureroasă de diagnosticare și stadializare a malignității, oferind o spitalizare mai scurtă și mai puțină durere în comparație cu laparotomia exploratorie. Garofalo et al. au studiat pacienți cu ascită debilitantă provenită din tumori maligne primare gastrice, ovariene, mamare sau mezoteliom peritoneal care nu au fost candidați pentru rezecție din cauza carcinomatozei peritoneale extinse. După o visceroliză minimă laparoscopică pentru a optimiza contactul chimioterapiei cu suprafețele peritoneale, chimioterapia intraperitoneală a fost administrată prin intermediul unui trocar de perfuzie de 10 mm și colectată prin intermediul a trei drenaje de aspirație de 5 mm. Drenajele au fost lăsate pe loc și au fost îndepărtate postoperator atunci când drenajul a fost minim pentru a permite drenarea lichidului reactiv și pentru a preveni formarea de colecții de lichid și/sau de ascită infectată. Cisplatinul și doxorubicina au fost utilizate pentru cancerul ovarian, mezoteliomul peritoneal sau cancerul mamar în doze echivalente utilizate în practicile standard actuale pentru aceste tumori maligne după citoreducere. Tumorile maligne colorectale sau gastrice au primit mitomicină C. Temperatura medie a cavității peritoneale a fost de 42 °C. Masa de operație a fost înclinată la fiecare 15 min, cu o durată totală a timpului de perfuzie de 90 min. Rezolvarea ascitei a fost observată în toate cazurile. Supraviețuirea medie a 10 din cei 14 pacienți disponibili pentru urmărire a fost de 29 de săptămâni. Nici morbiditatea, nici mortalitatea nu au fost asociate cu procedura. Într-un al doilea studiu, HIPEC laparoscopică cu mitomicină și cisplatin a reușit să amelioreze cu succes simptomele legate de ascita malignă din cancerul gastric avansat, nerezecabil, toți pacienții nemaifiind nevoie de paracenteze. Rata complicațiilor a fost scăzută, cu o întârziere a golirii gastrice apărută la un pacient. Durata medie a spitalizării a fost de 8 zile. Ancheta privind îmbunătățirea calității vieții nu a fost studiată în mod oficial. Cea mai mare serie disponibilă până în prezent este o analiză multi-instituțională la cincizeci și doi de pacienți la care a fost utilizată HIPEC laparoscopică, folosind o tehnică și agenți chimioterapeutici similari cu cei descriși anterior și care a dus la o rezolvare completă a ascitei la 94% dintre pacienți. Tumorile primare subiacente au inclus tumori gastrice, de colon, ovariene, mamare, mezoteliom peritoneal și melanom. Supraviețuirea mediană a fost de 14 săptămâni. Complicațiile postoperatorii raportate au fost două infecții minore ale plăgii și o tromboză venoasă profundă. Durata medie de spitalizare a fost de 2,3 zile. HIPEC laparoscopică este o modalitate valoroasă de tratament în paliația ascitei maligne refractare, indiferent de tumora primară subiacentă, și nu este asociată cu complicații majore sau cu mortalitatea legată de tratament, ceea ce o face o tehnică sigură și eficientă, cu o vindecare paliativă bine demonstrată a ascitei maligne simptomatice.
Alte tratamente mai noi aflate în prezent în curs de investigare pentru a împiedica formarea ascitei maligne includ: administrarea intraperitoneală de inhibitor VEGF; inhibitori ai metaloproteinazei matriceale, cum ar fi Batimastat; agenți imunoterapeutici, cum ar fi interferonul, factorul de necroză tumorală, Corynebacterium parvum și preparatul streptococic OK-432; și, mai recent, radioimunoterapia care utilizează terapia cu anticorpi monoclonali. Rezultatele obținute prin aceste metode sunt variabile, având în vedere că numărul de pacienți este limitat. Deși aceste opțiuni terapeutice mai noi sunt promițătoare, se justifică o evaluare clinică suplimentară la pacienții cu ascită malignă.
.