Născută în Elmira, New York, Clemens a fost crescută în mare parte în Hartford, Connecticut, dar a plecat cu familia ei în străinătate, în Anglia, în 1873 și din nou în 1878-79. La vârsta de 13 ani, a scris o biografie a tatălui său, pe care Twain a inclus-o mai târziu în cartea sa Chapters from my Autobiography. Biografia descria impresiile ei despre tatăl său și viața ei de familie fericită. Tatăl ei a scris: „Mai primisem complimente înainte, dar niciunul care să mă atingă ca acesta; niciunul care să se apropie de el ca valoare în ochii mei”. La fel ca tatăl ei, a fost interesată de scris, și-a scris propriile piese de teatru și a jucat în ele în copilărie și adolescență. Twain a descris-o mai târziu pe fiica sa preferată ca fiind inteligentă, grijulie, sensibilă și plină de viață și a spus că a considerat-o o minune. „Era o revistă de sentimente, iar acestea erau de toate felurile și de toate nuanțele de forță; era atât de volatilă, ca un copil mic, încât uneori întreaga baterie intra în joc în scurta durată a unei zile”, a scris el după moartea ei. „Era plină de viață, plină de activitate, plină de foc, orele ei de veghe erau o procesiune aglomerată și grăbită de entuziasme … Bucurie, tristețe, furie, remușcări, furtună, soare, ploaie, întuneric – toate erau acolo: Veneau într-o clipă și dispăreau la fel de repede. În toate lucrurile era intensă: în ea această caracteristică nu era o simplă strălucire, care distribuia căldură, ci un foc mistuitor.” El și-a bazat personajul Ioanei d’Arc din cartea sa Personal Recollections of Joan of Arc pe fiica sa cea mare, așa cum și-o amintea el la vârsta de șaptesprezece ani.
În toamna anului 1890, Clemens a frecventat Bryn Mawr College, unde a primit rolul principal al lui Phyllis în piesa Iolanthe, a început să se numească pe ea însăși după prenumele său real „Olivia” și a dezvoltat o prietenie strânsă cu colega de facultate Louise Brownell, despre care unii biografi au speculat că ar fi fost de natură romantică. Clemens a părăsit colegiul după un semestru, posibil din cauza dificultăților financiare ale familiei sale, pentru că studiile i s-au părut prea dificile sau din cauza relației sale cu Brownell.
Când a crescut, a devenit frustrată de faima tatălui său, care uneori o lăsa în umbră. Era deranjată de reputația tatălui ei de „simplu umorist” și simțea că el ar trebui să se prezinte ca un scriitor serios în loc să se prezinte doar ca un om amuzant. A fost stânjenită atunci când Twain a interpretat povestea cu fantome The Golden Arm (Brațul de aur) pentru un public de la Bryn Mawr. Îl implorase să nu spună povestea, considerând-o prea puțin sofisticată pentru colegii ei de clasă mondeni, și a fugit din sală plângând când tatăl ei a spus povestea oricum. Mai târziu, și-a însoțit familia în străinătate și a frecventat școlile din Geneva și Berlin, unde a luat lecții de limbi străine și de canto, deși a fost dezamăgită când profesoara ei de canto, Mathilde Marchesi, i-a spus că avea o voce frumoasă de soprană, dar că nu avea puterea sau rezistența necesară pentru marea operă. Marchesi a observat că Clemens era anemică, lipsită de somn și anorexică. Ea a rugat-o pe Clemens să întrerupă deocamdată lecțiile de canto și a încurajat-o să își refacă mai întâi sănătatea. Ea a recomandat hidroterapie și o dietă adecvată și exerciții fizice, în timp ce Twain s-a gândit că Susy ar putea fi ajutată și de hipnotism. Cu toate acestea, ea nu a reușit niciodată să dobândească o capacitate pulmonară suficientă pentru a-și proiecta vocea de pe scenă. În Europa, ea se simțea în largul ei, plictisită de serile petrecute de familia ei acasă și enervată de frecventele ieșiri temperamentale ale tatălui ei. I-a scris prietenei sale Brownell că uneori îi era greu să-și găsească un motiv de existență. De asemenea, era frustrată de refuzul societății de a o vedea altfel decât ca fiica lui Mark Twain. La Florența, Clemens, pe atunci în vârstă de 19 ani, s-a îndrăgostit de un conte italian căsătorit. Sănătatea ei fizică și mintală a avut de suferit, iar ea a căutat din nou leacuri, de la hidroterapie la „leacuri ale minții”. A simțit că a fost ajutată de Știința Mentală, o versiune mai puțin structurată a Științei Creștine, și, într-o oarecare măsură, de spiritismul modern.
.