Diskussion
SMA typ I är en vanlig, dödlig, autosomalt recessiv sjukdom hos barn med en uppskattad incidens på 1/10 000 födslar och en bärarfrekvens på 1/50 individer11). Stora framsteg har gjorts under de senaste 10 åren i vår förståelse av SMA, med identifiering av SMN-genen, utveckling av djurmodeller och förbättrad förståelse av SMN-proteinets funktion12). Dessutom har överlevnaden för patienter med SMA typ I ökat betydligt under de senaste åren tack vare intensivt stödjande vård som mekanisk ventilation och konstgjord matning12). Därför är det viktigt att förstå naturhistorien och uppskatta överlevnadssannolikheterna för patienter med SMA typ I, inte bara för att ge information om prognoser till föräldrarna utan också för att jämföra resultaten av framtida studier som utvärderar i vilken grad nya terapeutiska modaliteter bidrar till att förbättra överlevnaden.
Enligt de studier som rapporterades fram till början av 1990-talet var medelåldern vid dödsfallet för patienter med SMA typ I mellan 8,8 och 10 månader, men vissa patienter rapporterades ha levt i upp till 10 års ålder13-15). Från början av 1990-talet har icke-invasivt lungstöd och gastrostomisondmatning tillämpats i större utsträckning för SMA typ I-patienter12). I en tysk studie som rapporterades 1995 var överlevnadssannolikheten vid 2 års ålder 32 %, vid 4 års ålder 18 % och vid 10 års ålder 8 %16). Vid en genomgång av resultaten från studier som rapporterats efter 2000-talet visade det sig dock att medelåldern vid dödsfallet ökade från 10,4 månader till 4 år17, 18), och det har rapporterats att vissa patienter levde upp till 24 års ålder9). I en studie från Hongkong som rapporterades 2004 var överlevnadssannolikheten vid 2 års ålder 40 %, vid 4 års ålder 30 % och vid 10 års ålder 30 %5). I en studie som genomfördes på 143 patienter med SMA typ I och som rapporterades 2007 rapporterades dessutom att överlevnaden var ökad hos patienter födda 1995 och senare i jämförelse med patienter före 199512). I vår studie var överlevnadssannolikheten vid 24 månaders ålder 76,0 %, vilket är mycket högre än i tidigare rapporter som beskrivs ovan – dvs. 32 %16) och 40 %5). Den genomsnittliga överlevnadstiden beräknad med Kaplan-Meier-metoden var 22,8±2,0 månader, men det kan vara svårt att generalisera dessa uppgifter på grund av den statistiska begränsning som uppstår på grund av för få observerade dödsfall vid tidpunkten för censurering; det vill säga endast 4 patienter upplevde händelsen (dödsfallet).
I allmänhet tros förbättringen av överlevnaden främst bero på förändringarna i den understödjande hanteringen av SMA-patienter5, 12, 19). I resultatet av en studie som rapporterades 2007 visades att ventilationsstöd mer än 16 timmar dagligen, användning av mekanisk insufflationexsufflationsutrustning och tillförsel av näring genom gastrostomi oberoende av varandra utövade effekter på överlevnaden12). I en studie som genomfördes på 34 patienter med SMA typ I i Nederländerna och som rapporterades 2008 var medianåldern vid dödsfallet 176 dagar och när det gäller överlevnaden kunde ingen tydlig förbättring påvisas, vilket ansågs bero på olika attityder till medicinska behandlingar för patienter med SMA typ I1). I vår studie var födelsevikten den enda faktor som visade en statistiskt signifikant skillnad mellan de patienter som dog före 24 månader och de som överlevde 24 månader eller längre. På grund av den här studiens begränsning kan vi kanske inte säga att en lägre födelsevikt är förknippad med en dålig prognos, t.ex. tidigare dödsfall. Särskild uppmärksamhet kan dock ägnas åt det faktum att två av de tre spädbarnen i ED-gruppen var små i förhållande till gestationsåldern, medan inget av barnen i LS-gruppen var det. Genomförandet av andningsstöd och artificiell matning skiljde sig inte signifikant mellan de två grupperna. Detta kan bero på ett litet antal patienter i analysen. Dessutom har vår studie metodologiska begränsningar eftersom vi inte kunde jämföra patientgruppen med kontrollgruppen som vägrade behandling eller som behandlades innan den proaktiva behandlingen utvecklades. En annan punkt att ta hänsyn till är om genomförandet av stödjande vård var en profylaktisk åtgärd eller en räddningsåtgärd. Eftersom vår studie är en retrospektiv analys är det omöjligt att skilja mellan de två.
I SMA typ I-patienter är den kända prognostiska faktorn antalet SMN 2-kopior, och det har visats att ju fler SMN2-kopior, desto mildare är sjukdomen20-22). Dessutom har det rapporterats att sjukdomens svårighetsgrad vid SMA kan förutsägas av kombinationen av antalet SMN2-kopior och deletionen av NAIP23). SMN1 och SMN2 uppvisar 99 % homologi med en skillnad på endast 5 nukleotider24). SMN1 producerar SMN-transkript i full längd och stabila SMN-proteiner, medan SMN2 producerar transkriptet som saknar exon 7 och trunkerade instabila SMN-proteiner25, 26). Trots detta producerar cirka 10 % av SMN2-kopiorna fullständiga transkript, och därför är en ökning av antalet SMN2-kopior fördelaktigt för SMA-patienter och har därmed effekter på svårighetsgraden av SMA22, 27). I vår studie undersöktes inte antalet SMN2-kopior hos patienterna, så sambandet mellan antalet SMN2-kopior och överlevnad kunde inte bedömas. Dessutom visade 3 patienter i vår studie inte homozygot deletion av SMN1 i genetiska tester men diagnostiserades genom muskelbiopsi. Baserat på resultatet av en tidigare stor studie utförd på 525 typiska SMA-patienter att homozygot avsaknad av SMN1 identifierades hos 92 %, punktmutationer hos 3,4 % och ingen mutation hos 4,6 %1), är det möjligt att patienterna hade en punktmutation även om den var sällsynt eller att de utvecklade en sjukdom i en annan gen som inte är kopplad till kromosom 5q13. I fall av punktmutation är minst en SMN1 borttagen på en kromosom, och för att upptäcka förekomsten av punktmutation kan därför ett kvantitativt test som kan bestämma antalet SMN1-kopior vara till hjälp1, 22). I vår studie uppvisade 2 patienter av 14 NAIP-deletion, men vi kan inte vara säkra på om det finns ett visst samband med sjukdomens svårighetsgrad och detta resultat berodde kanske på ett begränsat antal patienter.
För närvarande är en botande behandling av SMA inte känd. Det är en sjukdom där endast palliativa behandlingar kan ges. Vår studie har begränsningar att endast ett litet antal patienter ingick i de retrospektiva analyserna och att endast döds- och överlevnadssannolikheter beaktades utan detaljerad analys av patienternas livskvalitet såsom kontinuerlig ventilation och muskelstyrka. Sådana studier om överlevnad är dock till hjälp för att ge grundläggande information för framtida utvärdering av nya behandlingar.