Cáncer de endometrio – Cirugía y estadificación

Tabla I.

Los sarcomas uterinos se encuentran con mucha menos frecuencia (2% a 6% de los cánceres uterinos) que los subtipos histológicos comentados anteriormente. Esta categoría incluye los tumores müllerianos mixtos malignos (MMMT, o carcinosarcomas), los leiomiosarcomas y los sarcomas del estroma endometrial. Se sabe mucho menos sobre los factores de riesgo, aunque el riesgo relativo de desarrollar un sarcoma uterino es al menos cinco veces mayor después de la radiación pélvica. En comparación con los cánceres uterinos epiteliales, los resultados son menos favorables, en particular para los sarcomas de alto grado.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

El síntoma de presentación más común del cáncer de endometrio (CE) es la hemorragia posmenopáusica, definida como cualquier hemorragia, incluso un ligero manchado, que se produce en una mujer cuyo último período menstrual conocido fue al menos 12 meses antes del inicio de la hemorragia actual. Aunque se debe considerar que todas las mujeres con hemorragias posmenopáusicas tienen cáncer de endometrio hasta que se demuestre lo contrario, sólo un 10% de ellas serán diagnosticadas de cáncer de endometrio. En raras ocasiones, las pacientes pueden presentar un útero agrandado o una masa pélvica en ausencia de sangrado. También hay que tener en cuenta que el 25% de las pacientes con cáncer de endometrio son premenopáusicas y alrededor del 5% son menores de 40 años. Por lo tanto, el cáncer de endometrio debe considerarse en el diagnóstico diferencial de las pacientes con menstruaciones irregulares o abundantes. Por último, las mujeres que toman estrógenos sin oposición o que han tenido períodos prolongados de amenorrea (como las pacientes con síndrome de ovario poliquístico) deben ser investigadas para detectar el cáncer de endometrio.

Un examen pélvico completo es el paso más importante en la evaluación. Debe evaluarse el tamaño y la movilidad del útero, así como la presencia de afectación anexial o parametrial. La inspección de las estructuras ginecológicas en busca de lesiones macroscópicas identificará las causas no uterinas de la hemorragia, como la vulva, la vagina o el cuello uterino.

Las pacientes con un cuello uterino de aspecto anormal no deben someterse a una prueba de Papanicolaou, sino a biopsias dirigidas por colposcopia para descartar un cáncer cervical. En raras ocasiones, las hemorragias no son de origen ginecológico, y las anomalías de la uretra, la vejiga o el tracto gastrointestinal se descubren con un examen más detallado y una historia clínica cuidadosa. Las pacientes también deben ser evaluadas en busca de una masa pélvica, ascitis o linfadenopatía supraclavicular o inguinal.

Las mujeres con sospecha de cáncer de endometrio deben someterse a una biopsia endometrial. Este es el estándar de oro para el diagnóstico, se realiza fácilmente en la oficina, y tiene un valor predictivo negativo (VPN) del 98%. En raras ocasiones (5%) las pacientes no tolerarán el procedimiento o no será posible debido a la estenosis cervical. Estas pacientes deben ser evaluadas en el quirófano con una histeroscopia de dilatación y legrado (D&C) para obtener un diagnóstico tisular.

Otra opción diagnóstica es la ecografía pélvica, que tiene un VPN del 96% si la franja endometrial es de 5 mm o menos. Sin embargo, el valor predictivo positivo (VPP) es del 69%, por lo que se requiere la toma de muestras de tejido para el diagnóstico definitivo. La prueba de Papanicolaou no debe utilizarse como método principal de evaluación en una paciente con sospecha de cáncer de endometrio porque sólo entre el 30% y el 50% de las pacientes con cáncer de endometrio tendrán un resultado anormal.

Las pruebas preoperatorias deben incluir un tipo y un cribado, recuento sanguíneo completo, creatinina, glucemia en ayunas, electrocardiograma y radiografía de tórax. Las pacientes con diagnóstico de cáncer de endometrio de bajo grado no requieren pruebas de imagen. Sin embargo, la TC o la RM pueden utilizarse si hay sospecha de enfermedad extrauterina y para pacientes con histología de alto grado o tipo II. Los hallazgos que sugieren enfermedad extrauterina pueden influir en el enfoque quirúrgico del cirujano, favoreciendo un enfoque abierto en lugar de mínimamente invasivo.

La prueba del CA125 también puede realizarse en esta cohorte de alto riesgo. Aunque el CA125 es insensible, las elevaciones (>35) pueden anunciar la presencia de enfermedad peritoneal y podrían ser útiles para diagnosticar recidivas en el futuro. Más recientemente, el HE4 se ha descrito como un marcador más sensible para la invasión profunda del miometrio y para la enfermedad en estadio avanzado. Sin embargo, en este momento la sensibilidad y la especificidad no están bien documentadas y los valores normales todavía se están delineando.

Las pacientes con un diagnóstico de cáncer de endometrio deben ser remitidas a un oncólogo ginecológico para una evaluación y tratamiento expertos. Estas pacientes necesitarán atención quirúrgica subespecializada y pueden requerir tratamiento postoperatorio con radiación y/o quimioterapia. Múltiples investigaciones han demostrado mejores resultados para las pacientes tratadas por un oncólogo ginecológico. Un tratamiento quirúrgico y una estadificación adecuados evitarán en muchos casos la necesidad de tratamiento adyuvante, reduciendo la morbilidad. Además, las pacientes con cáncer de endometrio suelen tener múltiples comorbilidades y es probable que se beneficien de la derivación a un equipo equipado para atender a pacientes complejas.

La estadificación se basa en los hallazgos quirúrgicos, resumidos a continuación (FIGO 2009):

• Estadio IA – El tumor se limita al endometrio o invade menos de la mitad del miometrio

• Estadio IB – El tumor invade la mitad o más del miometrio

• Estadio II – El tumor invade el tejido conectivo estromal del cuello uterino pero no se extiende más allá del útero

• Estadio IIIA – El tumor afecta a la serosa y/o a los anexos (extensión directa o metástasis)

• Estadio IIIB – Afectación vaginal (extensión directa o metástasis) o afectación parametrial

• Estadio IIIC1 – Metástasis a los ganglios linfáticos pélvicos

• Estadio IIIC2 – Metástasis a los ganglios linfáticos paraaórticos, con o sin ganglios linfáticos pélvicos positivos

• Estadio IV – El tumor invade la mucosa de la vejiga y/o la mucosa del intestino

Es importante reconocer que el estadio no puede utilizarse de forma aislada para determinar la necesidad de tratamiento postoperatorio. Por ejemplo, una paciente con CE en estadio I puede no requerir tratamiento, quimioterapia o una combinación de quimioterapia y radioterapia, dependiendo de la presencia de otros factores de riesgo, como el alto grado tumoral, la profundidad de la invasión miometrial y la afectación del espacio vascular linfático. La citología peritoneal ya no es necesaria para la estadificación y, en general, no influye en las recomendaciones de tratamiento, pero debe recogerse y documentarse. La presencia de invasión miometrial profunda sólo afecta a la subcategorización del estadio I, pero puede influir en las recomendaciones de tratamiento y en el pronóstico de los estadios más avanzados.

Pruebas genéticas

Las mujeres con síndrome de Lynch II albergan mutaciones en la línea germinal de los genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS1 y PMS2. Estas mutaciones se heredan de forma autosómica dominante con una penetrancia del 80% al 85%. Las pacientes muestran una edad temprana de aparición de cánceres de colon, útero, ovario y otros; el riesgo de cáncer de endometrio a lo largo de la vida es del 30% al 60%, y el riesgo de cáncer de ovario a lo largo de la vida es del 10% al 12%. Las directrices de Ámsterdam y Bethesda se han utilizado para identificar a los pacientes con riesgo de padecer el síndrome de Lynch II, pero desgraciadamente alrededor del 75% de los pacientes con este síndrome no se detectarán con esta estrategia. Por el contrario, el 93% de los pacientes serán identificados utilizando las directrices del SGO del 5% al 10%, que se muestran a continuación. Las pacientes con sospecha de cáncer de endometrio hereditario deben ser remitidas a un genetista para su evaluación.

Directrices de la SGO para las pruebas del síndrome de Lynch

• A las pacientes con cáncer de endometrio o colorrectal diagnosticado antes de los 50 años

• Se debe ofrecer a las pacientes con cualquiera de las características anteriores la realización de pruebas de reparación de desajustes del ADN (MMR) en la muestra del tumor endometrial. Esto incluye pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI) y/o proteínas de reparación de desajustes (MMR) mediante inmunohistoquímica. Cualquier paciente con pruebas de MSI elevadas o expresión aberrante de una o más proteínas MMR debe ser remitido a genética médica. Dado que la pérdida de MMR se produce en el 15% de los cánceres de endometrio esporádicos, deben realizarse pruebas adicionales (incluyendo el análisis de metilación y/o la secuenciación de genes) para un diagnóstico definitivo del síndrome de Lynch (LS).

• Pacientes con cáncer de endometrio o de ovario con un tumor sincrónico o metacrónico de colon u otro tumor asociado a LS a cualquier edad

• Pacientes con cáncer de endometrio o colorrectal y un familiar de primer grado con tumor asociado a LStumor asociado a LS diagnosticado antes de los 50 años

• Pacientes con carcinoma colorrectal o endometrial diagnosticado a cualquier edad con dos o más familiares de primer o segundo grado con tumores asociados a LS independientemente de la edad

Manejo

¿Qué terapias debe iniciar inmediatamente?

En la gran mayoría de los casos, el diagnóstico de cáncer de endometrio no requiere un tratamiento inmediato. Sin embargo, las pruebas descritas anteriormente deben realizarse de forma ambulatoria sin demora para avanzar hacia la cirugía definitiva.

Ocasionalmente, las pacientes presentarán una hemorragia abundante y anemia que requiere transfusión. Estas pacientes a menudo no pueden someterse a una biopsia endometrial en la consulta, ya que el Pipelle simplemente se llenará de coágulos en lugar de una muestra endometrial, y será necesario realizar una D&C para establecer el diagnóstico. En muy raras ocasiones, la hemorragia será profusa y puede ser necesario proceder a una histerectomía inmediata o a una radioterapia emergente para aquellas que no son candidatas a la cirugía.

¿Cuál debe ser la terapia definitiva inicial para el cáncer?

Se acuerda universalmente que el tratamiento para el cáncer de endometrio debe incluir una histerectomía y la extirpación de las estructuras anexas. Más allá de esto, el concepto de estadificación quirúrgica sigue siendo controvertido, sin que exista un estándar de cuidado con respecto a la realización de una linfadenectomía o, si se utiliza, la extensión de la misma. Este es un tema importante porque la identificación de ganglios linfáticos positivos dará lugar a la recomendación de quimioterapia y/o radiación en el postoperatorio.

Sin embargo, la mayoría de los pacientes tienen ganglios linfáticos negativos y la linfadenectomía se asocia con un coste y una morbilidad adicionales. Aunque dos ensayos aleatorios no han mostrado ningún beneficio de la linfadenectomía, los defectos en el diseño de los ensayos, en particular el estudio de pacientes de bajo riesgo, no han cambiado ni estandarizado la práctica quirúrgica. La mayoría de los oncólogos ginecológicos de EE.UU. realizan la linfadenectomía de acuerdo con uno o más de los siguientes tres paradigmas para las pacientes con cáncer de endometrio tipo I.

1. Linfadenectomía pélvica y paraaórtica para todas las pacientes con cáncer de endometrio. Los defensores de esta estrategia consideran que no es posible identificar con precisión a las pacientes con riesgo de metástasis en los ganglios linfáticos sin una linfadenectomía rutinaria.

2. Disección del ganglio linfático centinela. Varios grupos han investigado este enfoque, aunque la tasa de falsos negativos aún no se ha definido en grandes estudios. Se inyecta 1 cc de azul de metileno tanto superficialmente como a 1 ó 2 cm de profundidad a las 3 y a las 9 horas en el cuello uterino (total de 4 cc) y se identifican los ganglios centinela antes de una histerectomía. Las críticas incluyen el hecho de que en la mayoría de los estudios se inyecta el trazador en el cuello del útero y no en la propia lesión uterina por comodidad, la incertidumbre sobre la capacidad de este método para identificar las metástasis paraaórticas, el hecho de que entre el 38% y el 50% de las pacientes requerirán, no obstante, una linfadenectomía unilateral o incluso completa cuando no se pueda identificar el ganglio centinela, y una pequeña serie que sugiere que la tasa de falsos negativos es superior al 35% en las pacientes de alto riesgo. A medida que se recopilen más datos, es posible que este enfoque se utilice con mayor frecuencia.

3. Linfadenectomía selectiva para pacientes de riesgo. Este enfoque utiliza el diámetro del tumor primario, el grado y la profundidad de la invasión del miometrio para identificar a las pacientes con un riesgo insignificante de metástasis en los ganglios linfáticos, con una tasa de falsos negativos inferior al 0,5%. Utilizando este enfoque, más del 30% de las pacientes no requerirán linfadenectomía (véase la figura 1 de un grupo teórico de 100 pacientes). Como se muestra, la necesidad de linfadenectomía paraaórtica se determina igualmente en función de factores patológicos como la afectación del espacio vascular linfático, los ganglios pélvicos positivos y la invasión profunda del miometrio. Obsérvese que si se utiliza únicamente la invasión miometrial profunda, este método sigue siendo muy predictivo, con una tasa de falsos negativos inferior al 3%. Las desventajas de este método incluyen la dependencia de la sección congelada de expertos, que puede no ser fiable en entornos de bajos recursos. Sin embargo, existen pruebas preliminares de que el uso del grado preoperatorio junto con el diámetro tumoral intraoperatorio es igualmente predictivo de las metástasis en los ganglios linfáticos (el grado 1 o 2 y un diámetro tumoral de 2 cm o menos no requieren una linfadenectomía). Tras un debate en la Sociedad de Oncólogos Ginecológicos en 2013, se encuestó a los miembros asistentes y aproximadamente dos tercios utilizaron la linfadenectomía selectiva para el manejo de las pacientes con cáncer de endometrio.

Figura 1.

Es importante tener en cuenta que la discusión anterior sólo se aplica a las pacientes con CE tipo I. Los pacientes con CE de tipo II tienen una tasa mucho mayor de afectación de los ganglios linfáticos y los factores patológicos descritos anteriormente no son informativos. Por esta razón, en estos pacientes se suele realizar una linfadenectomía pélvica y paraaórtica. Otros argumentan que estas pacientes no requieren linfadenectomía, ya que necesitarán quimioterapia postoperatoria independientemente del estado de los ganglios linfáticos, lo que pone de manifiesto la falta de un tratamiento quirúrgico estándar en esta enfermedad.

En algunas partes de Europa, la histerectomía sola se realiza de forma rutinaria junto con la radioterapia postoperatoria. Este enfoque no se utiliza generalmente en los EE.UU., ya que se cree que añade costes y morbilidad innecesarios. Sin embargo, no se ha realizado una comparación directa entre la histerectomía con linfadenectomía y la histerectomía sola con radiación.

Consideraciones adicionales

La mayoría de los expertos coinciden en que, si se encuentran, los ganglios macroscópicos positivos deben extirparse en el momento de la cirugía.

Una serie de investigaciones han demostrado una mejor tasa de supervivencia para las pacientes en estadio IV que se someten a una citorreducción de la enfermedad microscópica, de forma similar a lo que se ha demostrado para las pacientes con cáncer de ovario.

Ocasionalmente, una paciente puede presentarse con enfermedad pulmonar, mediastínica o peritoneal extensa. Estas pacientes suelen tener un cáncer de endometrio de tipo II. Aunque existen pocos datos que apoyen este enfoque, nuestra práctica ha sido administrar quimioterapia neoadyuvante y realizar una citorreducción a intervalos si se demuestra la respuesta, como se ha descrito en pacientes con cáncer de ovario,

Para las pacientes con cánceres de bajo grado que no son aptas para la cirugía, ya sea por superobesidad, edad avanzada o múltiples comorbilidades médicas, los enfoques de tratamiento alternativos incluyen la progesterona oral o la colocación de un DIU que contenga progesterona. Las pacientes deben entender que se trata de un parche temporal para el tratamiento definitivo. La radiación es una alternativa aceptada a la histerectomía para esta población de pacientes, aunque es inconveniente. En particular, las pacientes con obesidad mórbida pueden requerir un examen bajo anestesia para poder colocar correctamente el dispositivo de braquiterapia debido a un examen pélvico inadecuado y a una anatomía alterada.

Pacientes que desean preservar la fertilidad

El cáncer de endometrio se diagnostica en mujeres en edad fértil en el 5% de los casos. Aunque el tratamiento conservador es un método de tratamiento aceptado, las pacientes deben comprender que esta terapia puede fracasar, que se han documentado muertes por la enfermedad como resultado de este enfoque y que, con frecuencia, el tratamiento conservador simplemente retrasa, en lugar de sustituir, la histerectomía.

Sólo las pacientes de grado 1 deben considerarse candidatas al tratamiento conservador. Se debe realizar una resonancia magnética y si hay evidencia de invasión miometrial superior al 50% o evidencia de enfermedad extrauterina, se debe aconsejar a las pacientes que se sometan a una histerectomía. Las pacientes jóvenes con cáncer de endometrio parecen tener un mayor riesgo de malignidad ovárica y si hay evidencia de una masa no folicular en la IRM, la masa debe ser investigada sin demora. En ausencia de una masa preocupante, las pacientes que deseen un embarazo inmediato deben ser remitidas a un endocrinólogo reproductivo para acelerar el embarazo después de la demostración de la respuesta al tratamiento progestacional, como se describe a continuación.

La dosis y la duración del tratamiento varían en la literatura, con dosis más altas que teóricamente mejoran la eficacia. Sin embargo, no hay pruebas que sugieran que sean necesarias dosis altas de progesterona y, de hecho, los efectos secundarios pueden reducir el cumplimiento.

Se favorece la colocación de un DIU de progesterona o el uso de 20 mg de acetato de medroxiprogesterona al día. La dilatación y el legrado se realizan después de 3 meses de terapia. Si se documenta una respuesta, las pacientes deben ser sometidas a un nuevo muestreo cada 3 meses hasta que se queden embarazadas o se les practique una histerectomía. Sin embargo, si hay evidencia de cáncer endometrial persistente o hiperplasia atípica, se puede realizar otra ronda de tratamiento de 3 meses.

Si se utiliza progesterona oral, la dosis puede aumentarse a 40 mg o más al día. Si persiste la enfermedad invasiva o la hiperplasia atípica, la preservación de la fertilidad no es posible y será necesaria una histerectomía.

Tratamiento postoperatorio

Las pacientes con tumores de grado 1 o 2 en estadio IA tienen un pronóstico excelente y no requieren terapia adyuvante.

Las pacientes con enfermedad en estadio I, pero con una invasión del miometrio superior al 50% (estadio IB) tienen un riesgo del 25% al 30% de recurrencia hematógena. Hay pruebas de que este riesgo puede reducirse con la terapia citotóxica.

Para el cáncer de endometrio de alto riesgo y en estadio inicial, la braquiterapia vaginal se administra generalmente a 21 Gy a 5 mm en tres fracciones. Esta terapia es bien tolerada y se asocia con tasas de control vaginal del 98% al 100%. A pesar de la excelente tasa de control local, no se ha demostrado que esta modalidad mejore el tiempo de supervivencia global. No obstante, los factores de riesgo asociados a mayores tasas de recurrencia vaginal, incluyendo el alto grado, la invasión profunda del miometrio y la presencia de afectación del espacio vascular linfático, son indicaciones para la braquiterapia vaginal en muchos centros.

Las pacientes con carcinomas serosos uterinos tienen un alto riesgo de recurrencia incluso en ausencia de diseminación extrauterina. Por este motivo, se recomienda que la mayoría de las pacientes se sometan a un tratamiento con carboplatino y paclitaxel, independientemente del estadio. Las pacientes con enfermedad avanzada se tratan de forma similar a las pacientes con cáncer endometrioide avanzado.

Enfermedad avanzada

La radiación pélvica de haz externo no parece afectar al resultado de las pacientes con cáncer de endometrio de alto riesgo en estadio I. Sin embargo, es probable que las pacientes con enfermedad en estadio IIIA y IIIC se beneficien de la radiación pélvica postoperatoria con o sin quimioterapia. La radiación parece ser especialmente eficaz para las pacientes con ganglios linfáticos metastásicos. El tratamiento más común para las pacientes en estadio IIIC es el uso de radiación pélvica (50,4 Gy) combinada con quimioterapia con carboplatino y paclitaxel.

Los esquemas de administración varían, y muchos favorecen un enfoque «sándwich» de tres ciclos de quimioterapia antes y después de la administración de radioterapia pélvica. Los ensayos en curso están probando la quimioterapia sola frente a la radioterapia sola frente a la quimiorradiación con quimioterapia secuencial para entender la contribución relativa de cada modalidad y la morbilidad asociada.

Las pacientes con cáncer de endometrio en estadio IV tienen altas tasas de metástasis linfáticas, pero tienen el mayor riesgo de fracaso en la cavidad peritoneal. Por esta razón, aunque la radiación puede ser eficaz para controlar la recidiva en las cuencas de los ganglios linfáticos, la quimioterapia es la modalidad más crítica en este escenario. Las pacientes pueden ser tratadas con quimioterapia sola, o con una combinación de quimioterapia y radiación como se describe para las pacientes con enfermedad en estadio IIIC.

Sarcomas

Los sarcomas estromales del endometrio son de bajo grado por definición y hasta el 50% responden a la terapia progestacional, la terapia de primera línea preferida. Dado que este tumor responde a las hormonas, los ovarios deben ser extirpados en las pacientes que no deseen preservar la fertilidad.

Las pacientes con leiomiosarcomas en estadio I tienen un riesgo de recurrencia del 50% y parecen ser excelentes candidatas para la terapia adyuvante. Sin embargo, se ha demostrado que la radiación pélvica reduce las recidivas pélvicas, pero no las tasas de supervivencia global, y no hay pruebas de que la terapia adyuvante mejore los resultados, aunque las directrices de la NCCN sugieren ofrecer radioterapia pélvica a los pacientes con leiomiosarcomas en estadio I. Debe considerarse seriamente la inscripción en ensayos clínicos. De seis a ocho ciclos de Gemzar/docetaxel dieron lugar a una tasa de respuesta del 50% en pacientes con enfermedad irresecable o recurrente, aunque la mediana de tiempo hasta la progresión fue inferior a 6 meses y entre el 20% y el 25% tendrán toxicidad de grado 3-4.

De forma similar a otras histologías uterinas, el uso de radiación pélvica para los carcinosarcomas en estadio I (MMMT) se asocia con una reducción de la supervivencia libre de recidiva, pero no de la supervivencia global. Aunque los carcinosarcomas tienen elementos tanto epiteliales como sarcomatosos, las recidivas son casi siempre de origen epitelial. Por este motivo, la mayoría de los pacientes reciben quimioterapia citotóxica con ifosfamida/cisplatino o carboplatino/paclitaxel. Se está llevando a cabo un ensayo de fase III para determinar si el régimen menos tóxico de carboplatino/paclitaxel es igual de eficaz que el de ifosfamida/cisplatino (tasa de respuesta del 18-42%).

Complicaciones

Como se ha revisado anteriormente, el síntoma de presentación más común es la hemorragia. Sin embargo, la hemorragia rara vez será lo suficientemente importante como para requerir una transfusión de productos sanguíneos o una histerectomía emergente.

Raramente, los tumores endometriales pueden prolapsar a través del orificio cervical y puede producirse una infección ascendente. Esto es poco frecuente, pero estas pacientes pueden presentar endomiometritis y sepsis. Estas pacientes deben ser ingresadas, tratadas con antibióticos de amplio espectro y pueden requerir una histerectomía urgente. Lo más frecuente es que las pacientes alberguen un cáncer de endometrio de alto grado, como un carcinosarcoma.

En virtud de los factores de riesgo del cáncer de endometrio, muchas pacientes tendrán múltiples comorbilidades, como obesidad mórbida, edad avanzada, diabetes e hipertensión. Estas comorbilidades contribuyen a muchas de las complicaciones que se producen en el curso del tratamiento médico y quirúrgico y deben ser tratadas por médicos expertos en el cuidado de pacientes de alta agudeza.

Complicaciones como consecuencia del tratamiento

A las pacientes con cáncer de endometrio de alto riesgo se les recomienda a menudo recibir tratamiento con quimioterapia y/o radiación.

Los efectos secundarios del tratamiento con carboplatino y paclitaxel incluyen supresión de la médula ósea, reacciones alérgicas, neuropatía periférica e insuficiencia renal. Consulte el capítulo sobre cáncer de ovario para obtener más detalles sobre estos agentes específicos.

El uso de quimioterapia secuencial con radiación se utiliza habitualmente en pacientes con cáncer de endometrio en estadio III o IV, y es tóxico. Un tercio de las pacientes no completará el tratamiento con quimioterapia debido a la toxicidad y hasta el 88% de las pacientes tendrá al menos una toxicidad de grado 3-4. El seguimiento a largo plazo de las pacientes que recibieron irradiación pélvica completa ha demostrado un aumento absoluto del 20% en la incontinencia, más diarrea, urgencia fecal y fugas que conducen a limitaciones de las actividades diarias, peor función sexual para las pacientes tratadas con braquiterapia o radiación pélvica en comparación con los controles, y casi el doble de riesgo de desarrollar una neoplasia secundaria. Una complicación poco frecuente es la enteritis por radiación, que puede provocar una obstrucción y requerir el uso a largo plazo de nutrición parenteral.

En una revisión reciente, la mayoría de las complicaciones quirúrgicas fueron de bajo grado, y consistieron en infecciones de la herida o la necesidad de una transfusión de sangre. Sin embargo, el 7% de los pacientes experimentaron una complicación de grado 3 o superior que incluía sepsis, insuficiencia orgánica o una complicación que requería una intervención bajo anestesia, como la colocación de un stent o la reparación de una víscera perforada. La tasa de mortalidad a 30 días fue del 1%. El índice de masa corporal (IMC) superior a 50 se encontraba entre las características de los pacientes asociadas a una complicación quirúrgica de grado 3 o superior.

El linfedema de las extremidades inferiores (LEL) es una complicación tardía que puede resultar de una linfadenectomía y de la radioterapia. Datos más recientes han demostrado que al menos 1 de cada 5 pacientes sometidos a una linfadenectomía desarrollará LEL si se sigue a largo plazo; este diagnóstico se asoció con importantes reducciones en la calidad de vida. El riesgo de LEL es mayor cuando se incluye la radioterapia en el régimen de tratamiento. También hay que tener en cuenta que las mujeres con cáncer de endometrio tienen un alto riesgo de desarrollar LEL aunque no se sometan a linfadenectomía en virtud de sus condiciones comórbidas, como la obesidad y las enfermedades cardiovasculares.

Otras terapias útiles para la reducción de complicaciones

La estrategia más importante para reducir las complicaciones es el uso de la cirugía mínimamente invasiva (CMI). Varios estudios han demostrado resultados oncológicos equivalentes con una menor pérdida de sangre, menores tasas de complicaciones perioperatorias y una estancia hospitalaria más corta cuando se utiliza la cirugía mínimamente invasiva. En particular, las probabilidades de infección del sitio quirúrgico en los pacientes que se someten a una laparotomía son 14 veces superiores a las de los pacientes que se someten a la CMI. Entre el 75% y el 90% de las pacientes no seleccionadas serán candidatas al abordaje laparoscópico, robótico o vaginal. La laparotomía debe utilizarse sólo para pacientes con evidencia de enfermedad avanzada o para el raro paciente con una contraindicación a la laparoscopia.

Además de reducir la morbilidad perioperatoria y acelerar la recuperación, la CMI puede reducir las complicaciones de la radiación para los pacientes con enfermedad de alto riesgo. Aunque esto no se ha demostrado definitivamente, las adherencias son mucho menos frecuentes tras la CMI. Esto puede reducir el riesgo de que las asas del intestino delgado se fijen en la pelvis y reciban lesiones por radiación.

Como se ha revisado anteriormente, la mayoría de los pacientes no tendrán afectación metastásica de los ganglios linfáticos, y la linfadenectomía se asocia con un mayor coste y morbilidad. Por lo tanto, omitir la linfadenectomía en pacientes de bajo riesgo es una estrategia cada vez más favorecida y se ha demostrado que reduce la morbilidad perioperatoria y el desarrollo de LEL. Es probable que los pacientes que se someten a una linfadenectomía se beneficien de la consulta con un especialista en linfedema para reconocer los signos y síntomas de LEL. El diagnóstico y el tratamiento tempranos pueden ayudar a reducir las secuelas y la discapacidad a largo plazo.

Pronóstico y resultado

Tipo I

La mayoría de las pacientes con cáncer de endometrio tienen un pronóstico excelente en virtud de que el 70% tendrá la enfermedad confinada en el cuerpo uterino.

Las pacientes con cáncer de endometrio de bajo riesgo, definidas como de grado 1 ó 2, con menos del 50% de invasión miometrial y con un diámetro del tumor primario de 2 cm, tienen una tasa de supervivencia específica de la enfermedad a los 5 años del 99%. Este grupo representa aproximadamente un tercio de todas las pacientes con cáncer de endometrio. La tasa de supervivencia específica de la enfermedad para las pacientes en estadio IA que no cumplen los criterios de bajo riesgo es de aproximadamente el 97%.

Las pacientes con enfermedad en estadio I, pero con una invasión miometrial superior al 50% (estadio IB) tienen un riesgo del 25% al 30% de recurrencia hematógena. Hay pruebas de que este riesgo puede reducirse con la terapia citotóxica, como se ha revisado anteriormente.

Las pacientes en estadio II (con afectación cervical) tienen una tasa de recidiva de aproximadamente el 16%, pero también tienden a tener tumores más grandes y de alto grado.

El estadio IIIA es una cohorte heterogénea. La invasión miometrial de espesor total con afectación serosa tiene una tasa de recidiva muy alta, de hasta el 100% en algunas series. Por el contrario, la enfermedad reaparece en el 20% al 25% de las pacientes con afectación anexial.

Los pacientes con ganglios linfáticos positivos tienen un riesgo de recurrencia de aproximadamente el 50% y se benefician claramente de la radioterapia y la quimioterapia adyuvantes. El riesgo de recidiva es ligeramente mayor para los pacientes con ganglios paraaórticos positivos.

Los pacientes con CE en estadio IV tienen una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 20%. Aunque la quimioterapia citotóxica es eficaz, las tasas de respuesta no son duraderas y se debe animar a las pacientes a que se inscriban en ensayos clínicos.

Como se ha descrito anteriormente, el pronóstico es difícil de delinear basándose únicamente en el estadio para las pacientes con cáncer de endometrio en estadio II-IV. Otros factores pronósticos, como el grado, la invasión del miometrio, el tamaño del tumor y la carga de la enfermedad, influirán en el riesgo de recurrencia.

Tipo II

En general, los resultados son menos favorables para las pacientes con histología serosa.

La supervivencia global a los 5 años es del 85% para las pacientes en estadio I, aunque la invasión del miometrio es un factor pronóstico importante. La tasa de supervivencia es del 90% para las pacientes en estadio IA y del 60% para las pacientes con más del 50% de invasión miometrial. La tasa de supervivencia a 5 años para el cáncer seroso uterino en estadio IIIC y IV es del 40% al 50% y menos del 10%, respectivamente.

¿Cáncer de endometrio o de cuello uterino?

Una paciente puede presentar un adenocarcinoma de origen poco claro. Si hay una afectación evidente del cuello uterino, se trata frecuentemente de un cáncer primario de cuello uterino, y se puede realizar una conización para ayudar a dirigir el tratamiento quirúrgico. Si hay alguna duda sobre el origen después de la conización, debe realizarse una histerectomía radical en ausencia de afectación parametrial para reducir la posibilidad de enfermedad cortada. Las pruebas de VPH en el tumor también pueden ser útiles para delimitar su origen.

Mi paciente no es candidata a la cirugía

Los enfoques de tratamiento alternativos incluyen la colocación de un DIU que contenga progesterona, el tratamiento progestacional oral o la radioterapia primaria. En las pacientes con obesidad mórbida, el tratamiento médico puede ser especialmente útil si la paciente está considerando la posibilidad de someterse a una cirugía bariátrica. Esto ofrecerá un parche hasta que la paciente proceda con la cirugía bariátrica, momento en el que se puede realizar un procedimiento combinado, o bien se puede retrasar la cirugía hasta que la paciente haya logrado una pérdida de peso significativa, reduciendo el riesgo de complicaciones.

Es preferible un DIU que contenga progesterona, ya que existen pruebas preliminares de una eficacia superior en comparación con la terapia oral. Es fundamental repetir la biopsia endometrial en un plazo de 3 meses para documentar la regresión. Si esto no es posible, será necesario proceder a la cirugía o a la radioterapia. La radioterapia parece ser una opción viable, pero en la práctica la colocación de un dispositivo de braquiterapia puede ser extremadamente difícil para las pacientes con un IMC superior a 50 o 60, y estas pacientes pueden necesitar someterse a anestesia incluso para recibir la radiación, lo que reduce sus ventajas.

¿Se pueden preservar los ovarios en pacientes jóvenes? ¿Está contraindicado el reemplazo de estrógenos?

Aproximadamente el 25% de las pacientes con cáncer de endometrio son premenopáusicas en el momento del diagnóstico. La cuestión de la ooforectomía en el momento de la histerectomía es una consideración importante dada la creciente evidencia del exceso de riesgo de muerte por todas las causas en pacientes que se someten a ooforectomía antes de los 45 años en ausencia de reemplazo de estrógenos. Si los anejos tienen un aspecto groseramente normal y la paciente no tiene evidencia de cáncer de ovario hereditario, la preservación de los ovarios es una opción dado que en este escenario el riesgo de metástasis ocultas es inferior al 1%. Para la paciente que se somete a una ooforectomía, el reemplazo de estrógenos se considera generalmente seguro para las pacientes con enfermedad de bajo grado y en etapa temprana.

Vigilancia de seguimiento y manejo terapéutico de las recurrencias

Alrededor de la mitad de las pacientes con cáncer de endometrio recurrente se quejan de síntomas, más comúnmente sangrado y/o dolor pélvico; entre el 75% y el 80% de las recurrencias se detectan inicialmente en el examen físico. Por lo tanto, la anamnesis y la exploración física son los métodos de seguimiento más eficaces y rentables. Las pacientes deben ser examinadas cada 3 o 4 meses (cada 6 meses si cumplen los criterios de bajo riesgo) durante los primeros 2 años y cada 6 meses a partir de entonces. Debe evitarse el uso rutinario de imágenes o citología vaginal en ausencia de síntomas o hallazgos sospechosos.

Casi la mitad de las recidivas asintomáticas se detectan mediante una radiografía de tórax, que puede realizarse cada 12 meses si se desea. También puede obtenerse el CA125 en suero, aunque parece ser más útil en pacientes con valores elevados o con enfermedad extrauterina conocida en el momento del diagnóstico.

El tratamiento de la enfermedad recurrente depende del lugar de la recurrencia

Aproximadamente el 50% de las recurrencias son de naturaleza local o regional. Las recidivas vaginales aisladas se tratan con una combinación de irradiación de haz externo y braquiterapia vaginal, con tasas de recuperación de hasta el 80% dependiendo de las características de la paciente. Las recidivas centrales más grandes pueden tratarse con exenteración pélvica, con tasas de supervivencia del 30% al 50%. Por el contrario, la extensión a la pared lateral de la pelvis se asocia con resultados más pobres, que varían del 0% al 23% de supervivencia con la radioterapia sola. Si las recidivas en la pared pélvica están aisladas, los pacientes pueden ser candidatos a un tratamiento con resección quirúrgica radical y radioterapia intraoperatoria. Se han notificado tasas de supervivencia de hasta el 75% con este enfoque cuando se consigue una resección completa.

Las pacientes con cáncer de endometrio en estadio avanzado o con histología de tipo II suelen desarrollar recidivas peritoneales o a distancia. La citorreducción secundaria es una opción en la paciente apta con un largo intervalo libre de enfermedad, pero más comúnmente estas pacientes son tratadas con quimioterapia combinada. Las opciones incluyen doxorrubicina y cisplatino; ciclofosfamida, doxorrubicina y cisplatino; paclitaxel y cisplatino con o sin doxorrubicina; y carboplatino y paclitaxel. Aunque las tasas de respuesta oscilan entre el 38% y el 76%, la supervivencia media es de aproximadamente 12 meses.

La mayoría de los pacientes con enfermedad recurrente albergan tumores de alto grado. Sin embargo, algunos pueden desarrollar recidivas de bajo grado en el espacio peritoneal o pleural, que pueden tratarse con terapia hormonal en caso de que expresen receptores hormonales. Las tasas de respuesta en un grupo no seleccionado de pacientes con recidiva fueron inferiores al 15%, pero llegaron al 70% en los tumores que expresaban receptores de estrógeno y progesterona. Se han notificado largos intervalos libres de enfermedad.

Las siguientes referencias proporcionan una visión general de las características patológicas y genómicas del cáncer de endometrio:

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