1989-1998Edit
Chlumsky vstoupila do showbyznysu již v raném věku, kdy se spolu se svou matkou podílela na reklamní kampani jako modelka, slávu jí však přinesly role ve filmech My Girl (1991) a My Girl 2 (1994). Zahrála si také ve filmu Trading Mom (1994) po boku Sissy Spacek a také ve filmu Gold Diggers: (1995) s Christinou Ricci. V polovině a na konci 90. let se objevila nebo hrála v několika televizních filmech a seriálech.
1999-2005:
Chlumsky navštěvovala Chicagskou univerzitu, kde v roce 2002 získala bakalářský titul v oboru mezinárodních studií. Po ukončení studia pracovala jako ověřovatelka faktů pro Zagat Survey a působila jako asistentka redakce pro vydavatelství HarperCollins, které vydává sci-fi-fantasy. Tato práce ji neuspokojovala a po náhodném setkání s Robertou Flack i dalších věcech, které považovala za znamení, se rozhodla vrátit k herectví. Odešla do Atlantic Acting School na Manhattanu, aby získala formální vzdělání.
2006-současnost: Chlumsky se objevila jako Mary Calvinová v epizodě 17. série seriálu Zákon & pořádku, která byla poprvé odvysílána 12. ledna 2007; a jako Lisa Kleinová v epizodě 20. série, která byla poprvé odvysílána 15. března 2010. V březnu 2007 se objevila v epizodě 30 Rock „The Fighting Irish“ jako Liz Lemlerová, romantická rivalka hlavní hrdinky Liz Lemonové, která dostává květiny určené Lemlerové. V roce 2009 se Chlumská objevila ve čtyřech epizodách dramatu stanice ABC Amor. Později téhož roku si zahrála ve filmu televize Lifetime 12 Men of Christmas jako Jan Lucas.
Hrála v off-broadwayské inscenaci Unconditional od Bretta C. Leonarda v The Public Theater, která měla premiéru v únoru 2008; produkovala ji LAByrinth Theater Company. V listopadu 2005 hrála také ve hře Lanforda Wilsona Balm in Gilead v Americkém divadle herců v New Yorku.
V roce 2009 se objevila v politické satiře Armanda Iannucciho BBC Films In The Loop, kde hrála společně s Peterem Capaldim, Tomem Hollanderem, Chrisem Addisonem, Jamesem Gandolfinim a Mimi Kennedyovou, kvazi-spinoffu Iannucciho televizního seriálu BBC The Thick of It. Ve filmu hraje Lizu, asistentku ministerstva zahraničí. Od roku 2012 hraje Chlumská Amy Brookheimerovou, asistentku postavy Julie Louis-Dreyfusové v seriálu HBO Veep, který rovněž produkuje Iannucci. V červnu 2012 hrála ve světové premiéře hry Davida Adjmiho 3C v Rattlestick Playwrights Theater v New Yorku.
Dan Aykroyd, který hrál jejího otce ve dvou filmech My Girl, uvedl, že scénář třetího filmu se připravuje od roku 2003. V dubnu 2012 Chlumsky „utnula“ veškeré zvěsti o tom, že se takový film připravuje. Kromě role v seriálu Veep se Chlumsky v letech 2011-2013 objevila v několika televizních seriálech, například White Collar, Law & Order:
Chlumsky se objevila na Broadwayi ve hře You Can’t Take It With You a od dubna 2015 jako redaktorka Iris Peabody v komedii Living on Love s Renee Fleming, Jerrym O’Connellem a Douglasem Sillsem.
V roce 2017 se Chlumská objevila ve čtvrté sezóně seriálu Halt and Catch Fire společnosti AMC Networks jako doktorka Katie Hermanová, milostný zájem Gordona Clarka (Scoot McNairy).
V říjnu 2019 byla Chlumská obsazena do hlavní role po boku Julie Garnerové v limitovaném dramatickém seriálu společnosti Netflix Shondy Rhimesové Inventing Anna.