1989-1998Rediger
Chlumsky kom tidligt ind i showbusiness som model sammen med sin mor i en reklamekampagne, men det var hendes roller i My Girl (1991) og My Girl 2 (1994), der gjorde hende berømt. Hun spillede også hovedrollen i Trading Mom (1994) sammen med Sissy Spacek, samt i Gold Diggers: The Secret of Bear Mountain (1995) med Christina Ricci. I midten og slutningen af 1990’erne optrådte hun eller spillede hovedrollen i flere tv-film og serier.
1999-2005: Rediger
Chlumsky gik på University of Chicago og afsluttede sin uddannelse i 2002 med en BA i internationale studier. Efter sin eksamen arbejdede hun som faktatjekker for Zagat Survey og var redaktionsassistent for et science fiction-fantasy-imprint hos HarperCollins. Hun fandt dette arbejde utilfredsstillende, og efter et tilfældigt møde med Roberta Flack og andre ting, som hun betragtede som tegn, besluttede hun sig for at vende tilbage til skuespillet. Hun gik på Atlantic Acting School på Manhattan for at få formel uddannelse.
2006-nutid: TilbageBearbejd
Chlumsky optrådte som Mary Calvin i et afsnit af sæson 17 af Law & Order, der første gang blev sendt den 12. januar 2007; og som Lisa Klein i et afsnit af sæson 20, der første gang blev sendt den 15. marts 2010. I marts 2007 optrådte hun i 30 Rock-afsnittet “The Fighting Irish” som Liz Lemler, en romantisk rival til hovedpersonen Liz Lemon, som modtager blomster, der er beregnet til Lemler. Chlumsky var med i fire episoder af ABC-dramedien Cupid i 2009. Senere samme år medvirkede hun i Lifetime Television-filmen 12 Men of Christmas som Jan Lucas.
Hun spillede hovedrollen i Off Broadway-opsætningen af Unconditional af Brett C. Leonard på The Public Theater, som åbnede i februar 2008; den blev produceret af LAByrinth Theater Company. Hun spillede også hovedrollen i Lanford Wilsons Balm in Gilead i november 2005 på American Theatre of Actors i New York.
I 2009 medvirkede hun i Armando Iannuccis politiske satire In The Loop fra BBC Films sammen med Peter Capaldi, Tom Hollander, Chris Addison, James Gandolfini og Mimi Kennedy, en kvasi-spinoff af Iannuccis BBC-tv-serie The Thick of It. Hun spiller Liza, en assistent i udenrigsministeriet i filmen. Fra 2012 har Chlumsky spillet Amy Brookheimer, assistent for Julia Louis-Dreyfus’ karakter i HBO’s Veep, som også er produceret af Iannucci. I juni 2012 spillede hun hovedrollen i verdenspremieren af David Adjmis 3C på Rattlestick Playwrights Theater i New York.
Dan Aykroyd, der spillede hendes far i de to My Girl-film, har sagt, at et manuskript til en tredje film har været under udvikling siden 2003. I april 2012 “aflivede” Chlumsky alle rygter om, at en sådan film var under udvikling, og i april 2012 “aflivede” Chlumsky alle rygter om, at en sådan film var under udvikling. Ud over sin rolle i Veep har Chlumsky medvirket i flere tv-serier mellem 2011 og 2013, bl.a. White Collar, Law & Order: Special Victims Unit og NBC’s adaptation af Hannibal.
Chlumsky har optrådt på Broadway i You Can’t Take It With You og fra april 2015 som redaktør Iris Peabody i komedien Living on Love med Renee Fleming, Jerry O’Connell og Douglas Sills.
I 2017 medvirkede Chlumsky i fjerde sæson af AMC Networks’ Halt and Catch Fire som Dr. Katie Herman, Gordon Clarks (Scoot McNairy) kærlighedsinteresse.
I oktober 2019 fik Chlumsky en hovedrolle ved siden af Julia Garner i Shonda Rhimes’ Netflix limited dramaserie Inventing Anna.