Amikor 1861 áprilisában kitörtek az ellenségeskedések az amerikai polgárháborúban, Ulysses S. Grant gyorsan emelkedett az Unió ranglétráján, és az év augusztusára újonctisztből dandártábornokká lépett elő. 1862 januárjában aggodalmának adott hangot hadereje elsősorban védekező szerepével kapcsolatban, és Henry W. Halleck tábornoktól engedélyt kapott arra, hogy támadásba lendüljön.
Grant a Fort Henry és a Fort Donelson elfoglalásával áttörte a konföderációs vonal közepét Kentuckyban. Győzelmei voltak a háború első jelentős uniós sikerei, és ezek biztosították számára a tábornagyi előléptetést. Áprilisban Grant a Tennessee állambeli Shiloh-nál átvészelt egy hatalmas konföderációs meglepetésszerű támadást, de a nagyjából 13 000 áldozatot számláló uniós számítás beárnyékolta a hírnevét, és júliusig felmentették a parancsnoksága alól.
Grant későbbi stratégiája éleselméjű volt. Decemberben a Mississippi állambeli Vicksburg ellen nyomult előre azzal a céllal, hogy kettészakítsa a Konföderációt a Mississippi mentén. Célját 1863 júliusában elérte. Abraham Lincoln elnök felfigyelt Grant harctéri képességeire, és 1864-ben altábornaggyá nevezte ki, és Halleck helyébe lépett a ranglétrán, miután Halleck nehezen tudott győztes nagy stratégiát kidolgozni.
Ezután Grant fenntartotta előretörő lendületét. William Tecumseh Sherman tábornokot utasította, hogy vonuljon a Georgia állambeli Atlanta felé, miközben Grant Észak-Virginiában Robert E. Lee konföderációs tábornok hadseregével szállt szembe. Sherman sikereivel és a Konföderáció növekvő kimerültségével együtt Grant közel egy évig tartó ostroma Petersburg és Richmond ellen arra kényszerítette Lee-t, hogy 1865 áprilisában, Appomattox Court House-ban megadja magát. Stratégiai zsenialitása nélkülözhetetlennek bizonyult az Unió végső győzelmében a Konföderáció felett.