Da fjendtlighederne i den amerikanske borgerkrig brød ud i april 1861, steg Ulysses S. Grant hurtigt op i Unionens rækker og avancerede fra rekrutteringsofficer til brigadegeneral i august samme år. I januar 1862 gav han udtryk for sine bekymringer over sin styrkes primært defensive rolle og fik tilladelse fra general Henry W. Halleck til at gå til angreb.
Grant gennemborede midten af den konfødererede linje i Kentucky ved sin indtagelse af Fort Henry og Fort Donelson. Hans sejre var de første større unionssucceser i krigen, og de sikrede ham en forfremmelse til generalmajor. I april overlevede Grant et massivt konfødereret overraskelsesangreb ved Shiloh i Tennessee, men Unionens optælling af omkring 13.000 tab plettede hans omdømme, og han blev frataget sin kommando indtil juli.
Grant’s efterfølgende strategi var skarp. Han rykkede frem mod Vicksburg, Mississippi, i december med det mål at dele Konføderationen i to langs Mississippifloden. I juli 1863 nåede han sit mål. Præsident Abraham Lincoln noterede sig Grants dygtighed på slagmarken og udnævnte ham til generalløjtnant i 1864, hvor han afløste Halleck i rang efter Hallecks kampe for at udtænke en vindende stor strategi.
Derpå fastholdt Grant sit fremadrettede momentum. Han gav general William Tecumseh Sherman ordre til at marchere mod Atlanta i Georgia, mens Grant engagerede konføderationens general Robert E. Lees hær i det nordlige Virginia. Kombineret med Shermans succeser og konføderationens voksende udmattelse tvang Grants næsten årelange belejring af Petersburg og Richmond Lee til at overgive sig ved Appomattox Court House i april 1865. Hans strategiske genialitet viste sig at være uundværlig for Unionens endelige sejr over Konføderationen.