Rakovina prsu je nejčastějším nádorovým onemocněním a druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u žen v USA.1 Odhaduje se, že dvě třetiny invazivních karcinomů prsu budou hormonálně-receptorově pozitivní a budou vyžadovat dlouhodobou adjuvantní hormonální léčbu.
Snížení účinku estrogenu je hlavním cílem hormonální léčby při léčbě hormonálně-receptorově pozitivního karcinomu prsu. Účinek estrogenu se snižuje dvěma způsoby – blokováním estrogenového receptoru nebo inhibicí biosyntézy estrogenu. Mechanismus účinku inhibitorů aromatázy (AI) spočívá v inhibici biosyntézy estrogenů. AI se díky řadě klinických studií prosadily v léčbě metastazujícího karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen po menopauze.2-5 Kromě toho řada klinických studií prokázala, že AI mají vyšší účinnost ve srovnání s tamoxifenem jako adjuvantní hormonální léčba u žen po menopauze s karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory.6-11 AI jsou proto doporučovanou adjuvantní hormonální léčbou první volby u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, a to buď jako monoterapie, nebo jako sekvenční léčba po tamoxifenu.
Doporučená délka adjuvantní léčby AI je obvykle dva až pět let. Vzhledem k tomu, že doporučená doba léčby v adjuvanci je až pět let, je důležité, aby lékaři rozuměli klinické farmakologii některých běžně používaných AI.
Vývoj inhibitorů aromatázy
AI jsou na trhu již více než 20 let. Aminoglutethimid byl prvním AI ve všeobecném klinickém použití. Jeho použití bylo omezeno jeho střední účinností při inhibici aromatizace a nízkou specificitou, která vedla k významným nežádoucím účinkům.12,13 Roglethimid byl druhým derivátem glutetimidu, jehož použití bylo omezeno jeho nízkou účinností a významnými nežádoucími účinky.14,15 Poté byl vyvinut AI druhé generace fadrozol, který se ukázal být specifičtější než aminoglutethimid. Stále má významné nežádoucí účinky, protože potlačuje syntézu aldosteronu.16,17 Nejnověji byly vyvinuty AI třetí generace anastrozol, letrozol a exemestan. Vynikají jak vysokou supresí biosyntézy estrogenů, tak svou specifičností, což má za následek velmi málo vedlejších účinků.18 Z nich anastrozol a letrozol jsou nesteroidní AI, zatímco exemestan je steroidní. Anastrozol byl prvním AI třetí generace, který byl testován v klinických studiích při léčbě metastazujícího a časného stadia hormonereceptorově pozitivního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. Pokročilá role anastrozolu ve srovnání s megestrol acetátem v léčbě pokročilého karcinomu prsu jako léčby druhé linie po tamoxifenu byla prokázána v řadě klinických studií.2,3 Randomizovaná klinická studie srovnávající anastrozol s tamoxifenem jako léčbu první linie u pacientek s pokročilým karcinomem prsu navíc prokázala, že anastrozol je významně lepší než tamoxifen v prodloužení doby do progrese onemocnění.5 Studie Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination (ATAC) navíc uvádí prodloužení doby přežití bez onemocnění a doby do recidivy u anastrozolu (Arimidex) ve srovnání s tamoxifenem. Ukázala také lepší profil toxicity z hlediska rizika karcinomu endometria a tromboembolických příhod u žen užívajících anastrozol ve srovnání s tamoxifenem.19,20 V důsledku toho byl anastrozol v roce 2002 jako první UI schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) jako adjuvantní hormonální léčba u časných stadií karcinomu prsu.21 Tento článek se zaměří na shrnutí klinické farmakologie anastrozolu.
Klinická farmakologie anastrozolu Mechanismus účinku
Anastrozol je silný nesteroidní UI, nazývaný také UI typu II. UI se dělí na dva typy podle způsobu inhibice aromatázy. Léky typu I AI jsou steroidní a jediným v současnosti dostupným lékem typu I je exemestan. AI typu I se ireverzibilně vážou na aromatázu a způsobují její trvalou inaktivaci. Léky typu II jsou nesteroidní. Anastrozol a letrozol jsou v současnosti dostupné léky typu II. AI typu II se reverzibilně vážou na aromatázu tím, že soutěží s endogenními ligandy o aktivní místo aromatázy. Činí tak vytvořením reverzibilní vazby na hemový atom železa v aktivním místě.22
Standardní dávka
Standardní dávka anastrozolu je 1 mg/den – toto dávkové doporučení vyplynulo ze dvou dávkovacích studií provedených u zdravých žen po menopauze.23 V jedné studii dobrovolnice užívaly 3 mg anastrozolu denně po dobu 10 dnů a ve druhé studii dobrovolnice užívaly buď 0,5 nebo 1 mg anastrozolu denně po dobu 14 dnů. To bylo provedeno za účelem posouzení farmakokinetiky anastrozolu i účinku anastrozolu na snížení hladiny estrogenů. Všechny tři dávky vedly k >80% snížení koncentrací estradiolu po dobu až 144 hodin po poslední dávce anastrozolu. Další srovnání dobrovolnic s koncentracemi estradiolu pod mezí detekce naznačilo, že k dosažení maximální suprese estrogenů je zapotřebí 1 mg denně.
Podávání anastrozolu navíc neovlivnilo sérové koncentrace gonadotropinů nebo steroidů nadledvinek.23 Další dvě studie srovnávající účinek anastrozolu 1 versus 10 mg/den s megestrol acetátem 40 mg čtyřikrát denně u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu ukázaly, že 10mg dávka anastrozolu nevedla k většímu klinickému přínosu.24,25 V důsledku těchto studií se doporučenou terapeutickou dávkou stal anastrozol 1 mg/den.
Farmakokinetika
Studie na zvířatech s radioaktivně značeným anastrozolem ukázaly, že anastrozol má při perorálním podání dobrou biologickou dostupnost.26 Studie u lidí později potvrdila, že dosažení maximální koncentrace anastrozolu trvá dvě až tři hodiny po perorálním podání.23 Příjem potravy významně neovlivňuje ustálený stav sérové koncentrace léčiva.22 Po vstřebání je anastrozol široce distribuován v těle, přičemž asi 40 % je vázáno na plazmatické bílkoviny.27 Farmakokinetika anastrozolu je lineární a nemění se při opakovaném podávání.28
Anastrozol je rozsáhle metabolizován v játrech prostřednictvím N-dealkylace, hydroxylace a glukuronidace za vzniku tří hlavních metabolitů, které tvoří 95 % vytvořených metabolitů.27 Triazol je hlavním cirkulujícím metabolitem anastrozolu a je neaktivní.28 Další dva metabolity jsou glukuronidový konjugát hydroxyanastrozolu a glukuronid samotného anastrozolu. Anastrozol se vylučuje především fekální cestou. Vzhledem k tomu, že jaterní metabolismus představuje 85 % eliminace anastrozolu, byla farmakokinetika anastrozolu studována u pacientů s jaterní cirhózou v důsledku zneužívání alkoholu. Ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater byla perorální clearance anastrozolu u pacientů se stabilní jaterní cirhózou o 30 % nižší. Plazmatická koncentrace anastrozolu však byla ve stejném rozmezí jako u subjektů s normální jaterní funkcí. V důsledku toho není u pacientek se stabilní jaterní insuficiencí nutná úprava dávky.28 Přibližně 10 % dávky anastrozolu se vylučuje v nezměněné formě močí. Šedesát procent se vylučuje ve formě metabolitů močí.28 V důsledku toho se farmakokinetika anastrozolu významně nemění u pacientek s poruchou funkce ledvin, definovanou clearance kreatininu nižší než 30 ml/minutu/1,73 m2. Úprava dávky u pacientek s renální insuficiencí není nutná.28Farmakodynamika
Anastrozol je vysoce selektivní AI, protože významně potlačuje sérové koncentrace estrogenních metabolitů (estronu, estradiolu a estron sulfátu), aniž by významně ovlivňoval koncentrace kortikosteroidů a dalších hormonů, jako jsou gonadotropiny nebo nadledvinové steroidy.23 Inhibice aromatázy je dosaženo především anastrozolem jako proléčivem. Anastrozol potlačuje plazmatickou koncentraci estronu (E1) o 81-87 %, estradiolu (E2) o 84-85 % a estron sulfátu (E1S) o 94 %.29
Lékové interakce
Anastrozol je rozsáhle metabolizován v játrech. Metabolická cesta však nebyla objasněna. Studie in vitro prokázaly, že anastrozol inhibuje CYP1A2, CYP2C8/9 a CYP3A4 (s velikostí v sestupném pořadí) v koncentracích, kterých pravděpodobně nebude dosaženo při terapeutických dávkách, ale nemá žádný vliv na CYP2A6 nebo CYP2D6.30 Klinicky významné lékové interakce jsou tedy nepravděpodobné, ale mohou se vyskytnout, pokud pacientka užívá léky, které interagují se systémem cytochromu P450.
Studie ATAC zahrnovala třetí rameno s kombinací tamoxifenu a anastrozolu. Tato kombinace nebyla lepší než samotný tamoxifen, ale byla horší než samotný anastrozol. Dílčí studie studie ATAC ukázala, že současné podávání anastrozolu a tamoxifenu snížilo koncentraci anastrozolu o 27 % (90% interval spolehlivosti 20- 33 %; p<0,001). A to i přesto, že suprese anastrozolu nekorelovala se systémovou supresí estradiolu.31 Skupina autorů navíc nedávno prokázala, že simvastatin pravděpodobně nemění farmakokinetiku anastrozolu klinicky významným způsobem.32 Bylo zjištěno, že 14denní léčba simvastatinem nemá statisticky významný vliv na plazmatické koncentrace anastrozolu (medián rozdílu -4,2 ; p=0,36) a hydroxyanastrozolu (medián rozdílu 0,03 ; p=0,73). Navíc 14denní souběžné podávání simvastatinu nemělo statisticky významný vliv na plazmatické koncentrace estradiolu nebo estron sulfátu (medián rozdílu 3,0 ; p=0,27).32 Řada studií zkoumala lékové interakce mezi anastrozolem a několika dalšími léčivy a prokázala jen málo důkazů o významných lékových interakcích. V roce 2001 Yates a kol. publikovali randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii v jednom centru na 16 zdravých dobrovolnících mužského pohlaví, kteří byli randomizováni k podávání buď 11 dní anastrozolu následovaného placebem, nebo placeba následovaného anastrozolem. Všechny subjekty dostávaly 25 mg warfarinu třetí den každé léčby. Porovnání farmakokinetických údajů z obou ramen ukázalo, že anastrozol nezměnil farmakokinetiku warfarinu. Nezměnil ani farmakodynamickou vlastnost warfarinu tím, že by ovlivnil protrombinový čas, trombinový čas, aktivovaný parciální tromboplastinový čas a faktor VII.33
V roce 2003 Repetto a kol. referovali o studii s 10 pacienty, která hodnotila farmakokinetickou interakci mezi anastrozolem a chinaprilem u starších pacientek s rakovinou prsu a hypertenzí. Pacientky byly rozděleny do dvou skupin: jedna skupina byla léčena anastrozolem po dobu delší než 10 týdnů a druhá skupina byla léčena anastrozolem po dobu 10 týdnů se současným podáváním chinaprilu, které bylo zahájeno čtyři týdny po anastrozolu. Farmakokinetická studie plazmatické koncentrace anastrozolu byla provedena 21., 28., 42., 56. a 70. den. Plazmatické hladiny anastrozolu byly porovnány mezi oběma skupinami a neprokázaly žádný významný rozdíl. Kromě toho byla u všech pacientek dobře kontrolována hypertenze. Mezi anastrozolem a chinaprilem nebyla prokázána žádná klinicky významná léková interakce.34
V roce 2006 Carlini a kol. popsali případ jaterní toxicity po léčbě gefitinibem a anastrozolem u 63leté ženy.35 Studie předpokládala možnost lékové interakce prostřednictvím CYP450, ale dospěla k závěru, že tato interakce je nepravděpodobná, protože farmakokinetika gefitinibu není inhibitory CYP3A4 měněna.36 Tato kazuistika navíc poukázala na to, že v roce 2005 Polychronis a kol. publikovali randomizovanou kontrolovanou studii srovnávající předoperační gefitinib s gefitinibem a anastrozolem při léčbě 56 postmenopauzálních pacientek s karcinomem prsu pozitivním na estrogenové receptory a epidermální růstový faktor. Polychronis a kol. uvádějí, že anastrozol neměl žádný vliv na farmakokinetiku gefitinibu, ačkoli údaje nebyly prokázány.37Závěr
Anastrozol je účinný nesteroidní AI, který selektivně inhibuje aromatázu. Jedná se o první AI schválený FDA jako adjuvantní hormonální léčba u časných stadií karcinomu prsu. Standardní dávka anastrozolu je 1 mg/den perorálně. Dosud nebyly zaznamenány žádné významné lékové interakce mezi anastrozolem a jinými léky.
.